Цитокины в развитии меланом

Изучение роли цитокинов в развитии меланомы проводилось как в эксперименте, так и у больных данным заболеванием. В экспериментальных исследованиях чаще использовалась модель меланомы, которая воспроизводилась у мышей при воздействии на них химических промоторов одновременно с ультрафиолетовым облучением (УФО). В частности, применялось УФО длиной волны 280-320 нм. Многочисленными исследованиями было установлено, что под воздействием УФО происходит продукция кератиноцитами цитокинов и факторов роста, которые стимулируют развитие меланомы: ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, ФИО-а, ГМ-КСФ и ТФР-В. При воздей-ствовании УФО на культуры эпидермальных клеток супернатант приобретает способность стимулировать клетки меланомы как in vitro, так и in vivo. Установлено также, что у мышей, которым трансплантировалась меланома, после воздействия УФО заметно возрастает вероятность метастазов. Этот эффект всегда сопровождается усилением секреции ряда цитокинов и повышенной экспрессией меланомными клетками рецепторов к таким цитокинам, как ИЛ-1, АСРМ, ВФРФ, инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1), фактор роста нервов (ФРН), тромбоцитарный фактор роста (ТцФР-а и ТцФР-В), трансформирующий фактор роста (ТФР-а и ТФР-В ).

В процессе трансформации пигментного невуса в меланому заметно увеличивается экпрессия меланомными клетками рецепторов к ЭФР и ФРН. При развитии метастазов меланомы также отмечается повышенная продукция клетками опухоли ряда цитокинов: ЭФР, ФРН ТцФР, ТФР-а и ТФР-В. Активатор стимуляции роста меланомы синтезируется как при первичных меланомах, так и при метастазировании этой опухоли. Эти данные свидетельствуют о непосредственном участии ряда цитокинов, в т.ч. факторов роста, в патогенезе меланомы, что более подробно будет изложено ниже. Известно, что ИЛ-1 продуцируется различными клетками: кератиноцитами, эндотелиальными, макрофагами, моноцитами и существует в виде двух изоформ — ИЛ-1а и ИЛ-IB. Меланомные клетки продуцируют в основном ИЛ-1а. Этот цитокин активно стимулирует рост опухолевых клеток, способствует усилению ангиогенеза в опухолевой ткани и быстрой инвазии опухолевых клеток.

Существует несколько механизмов стимуляции роста меланомы, опосредованных ИЛ-1: 1) повышение экспрессии на кератиноцитах рецепторов к цитокинам, способствующим росту меланомы — ИЛ-6, ИЛ-8, ВФРФ, АСРМ; 2) усиление продукции гормона, стимулирующего меланоциты (а-МСГ), а также повышенная экспрессия его меланоцитами; 3) стимуляция простагландина Е2, который способствует иммунной супрессии и тем самым усиливает опухолевый рост; 4) нарушение регуляции экспрессии межклеточных адгезивных молекул (ICAM) на эн-дотелиальных и меланомных клетках. Установлено, что эти молекулы облегчают адгезию меланомных клеток эндотелием сосудов, то есть способствуют инвазии опухолевых клеток через стенки сосудов и гематогенному распространению опухоли. С другой стороны, при определенных условиях ИЛ-1 в процессе инициации и роста меланомы может иметь и противоположную функцию — способствовать замедлению роста этой опухоли. В частности, ИЛ-1 может усиливать противоопухолевую активность натуральных киллеров и макрофагов — клеток, осуществляющих противоопухолевый надзор, стимулировать продукцию Т-лимфоцитами ИЛ-2, ИЛ-4, ИФН-у и колониестимулирую-щих факторов, которые потенциально обладают способностью к противоопухолевым эффектам. По-видимому, эти свойства ИЛ-1 проявляются в начальном периоде развития меланомы, а в процессе активного развития опухоли проканцерогенные эффекты ИЛ-1 вытесняют способность этого цитокина стимулировать отторжение опухоли.

ИЛ-2 производится Т-лимфоцитами и является фактором роста этих клеток. Роль этого цитокина в процессе развития меланомы своывает влияние на опухоль в качестве ее промотора. В генезе меланомы участвует также ИЛ-8, который обладает способностью усиливать хе-мотаксические свойства нейтрофилов и Т-лимфоцитов, являясь хемоаттрактантом для этих клеток. ИЛ-8 способствует развитию воспалительного компонента опухоли. Этот цитокин продуцируется различными типами клеток: кератиноцитами, моноцитами, фибробластами и эндотелиальными клетками. Секреция ИЛ-8 кератиноцитами стимулируется ИЛ-1 и ФНО-сс. Экспериментальными исследованиями in vitro установлена стимуляция роста определенных линий меланомных клеток при добавлении ИЛ-8 и угнетение пролиферации этих клеток при воздействии на них антител к ИЛ-8. Под влиянием ИЛ-8 заметно возрастает миграция меланомных клеток, которая, как и пролиферация этих клеток, ингибируется антителами к ИЛ-8.

С другой стороны, в опытах in vivo на мышах C57BL/6 не было подтверждено, что ИЛ-8 оказывает стимулирующее влияние на рост меланомы. Возможно, in vivo ИЛ-8 может потенцировать противоопухолевые эффекты путем привлечения к очагу поражения цитотоксических Т-лимфоцитов, что в процессе развития опухоли может конкурировать с про-канцерогенными свойствами этого цитокина. Изучена также роль другого цитокина, продуцируемого кератиноцитами — ИЛ-10. Этот цитокин обладает способностью супрессиро-вать активность макрофагов и цитотоксических лимфоцитов (Ты), способствуя росту меланомы. Наиболее высокий сывороточный уровень этого интерлейкина определяется у больных меланомой на поздних стадиях развития этой опухоли (в III и IV стадии). Таким образом, ИЛ-10 способствует развитию меланомы, ингибируя активность противоопухолевых факторов. Роль других цитокинов в генезе меланомы изучена недостаточно. В частности, известно, что меланомные клетки экспрессируют ИЛ-3, который принадлежит к «колониестимулиру-ющим факторам», однако патогенетическое значение этого интерлейкина в развитии меланомы еще не определено. Важную роль в иммунопатогенезе меланомы играет фактор некроза опухоли (ФНО).

Известны два варианта фактора некроза опухоли — ФНО-а и ФНО-р. ФНО-а, имеющий название кахектин, продуцируется кератиноцитами и макрофагами при воздействии на эти клетки ИЛ-1, ИЛ-6, ИФН-уиГМ-КСФ. Впро тивоположность этому ФНО-р является цито-кином, который продуцируется Т-лимфоцитами и называется «лимфотоксином». Основной функцией ФНО, как следует из названия этого цитокина, является способность оказывать летальное воздействие на опухолевые клетки. Кроме непосре твенного ци-тотоксического влияния на опухолевые клетки, ФНО повреждает сосудистую сеть опухоли. В то же время ФНО способен действовать цитостатически на кератиноциты и меланоциты, что может определять его свойство оказывать на меланомные клетки не только инги-бирующее влияние, но и стимулирующее. В ряде случаев эффекты ФНО совпадают с противоопухолевыми эффектами ИЛ-1. В то же время, оказывая повреждающее действие на клетки

Лангерганса, ФНО может приводить к выходу опухоли из-под влияния этих клеток, осуществляющих противоопухолевый надзор. В экспериментальных исследованиях показано, что отрицательные эффекты ФНО-а, в частности способность этого цитокина уменьшать количество клеток Лангерганса в очаге опухоли и вызывать деструктивные процессы в этих клетках, устраняются при введении животным антител к этому цитокину. Таким образом, ФНО потенциально играет двойную роль в генезе меланомы и может быть как промотором, так и стимулятором роста данной опухоли. Гранулоцитарно-макрофагальные колониестимулирующие факторы (ГМ-КСФ) составляют группу цитокинов, включающих: грануло-цитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ) и ИЛ-3 (мульти-КСФ).