Генетика семейного рака кишечника. Механизмы развития

Колоректальный рак, злокачественная опухоль эпителия толстого кишечника и прямой кишки — одна из наиболее частых форм рака. Он поражает более 150 000 индивидуумов в год только в Соединенных Штатах и вызывает около 15% всех случаев рака. Небольшая часть случаев рака толстого кишечника — следствие аутосомно-доминантного заболевания — семейного аденоматозного полипоза (САП) и его варианта, синдрома Гарднера. САП встречается с частотой около 1 на 10 000 населения. У гетерозиготных носителей САП в течение первых двух десятилетий жизни в кишечнике образуются многочисленные аденоматозные полипы, характеризующиеся доброкачественным ростом. Почти во всех случаях один или более полипов становятся злокачественными. Хирургическое удаление ободочной кишки предотвращает развитие злокачественной опухоли.

Поскольку это заболевание аутосомно-доминантное, родственникам больных показано периодически обследоваться методом колоноскопии. Благодаря генетическим исследованиям сцепления в пораженных семьях и обнаружению потери гетерозиготности в клетках опухолей кишечника, локус болезни был картирован на длинном плече хромосомы 5, а ответственный ген — АРС — выделен позиционным клонированием. Синдром Гарднера также вызван мутацией в гене APC и, следовательно, аллелен с САП. Пациенты с синдромом Гарднера имеют, кроме аденоматозных полипов со злокачественным перерождением, наблюдаемых при САП, другие аномалии, включая остеомы челюсти и десмоидные опухоли, представляющие собой опухоли в мышцах брюшной стенки. Хотя фенотипы САП и синдрома Гарднера действительно воспроизводятся в семьях, остается неизвестным, почему некоторые пациенты с мутациями в гене APC имеют фенотип САП, а другие — фенотип синдрома Гарднера.

Ген APC кодирует цитоплазматический белок, регулирующий бифункциональный белок b-катенин. b-Катенин выполняет функции связи между цитоплазматической частью трансмембранной молекулы клеточной адгезии (типа кадерина) и цитоскелетом, а также активирует транскрипцию. В норме, при неповрежденном эпителиальном слое толстого кишечника и отсутствии необходимости в клеточной пролиферации, b-катенин в основном представлен в виде крупных белковых комплексов с Е-кадерином. Продукт гена APC вызывает фосфорилирование и частичную деградацию несвязанного b-катенина, снижая уровень свободного b-катенина в клетке. Утрата APC приводит к накоплению свободного b-катенина в цитоплазме, откуда он попадает в ядро, где активирует транскрипицию генов клеточной пролиферации, включая МУС, — гена, избыточно экспрессирующегося при лимфоме Беркитта. Следовательно, ген APC — ген-супрессор опухолевого роста типа ХКЦ.