Рак как многоступенчатое заболевание

Рак представляет собой многоступенчатое заболевание, и для формирования опухоли необходимо от двух до шести различных мутаций • Образование опухоли ускоряется за счет клональной экспансии. При этом постоянно появляющиеся клоны аномальных клеток перерастают клоны, содержащие меньше мутантных клеток Рак является сложным многоступенчатым заболеванием, и часто проходят десятки лет, прежде чем он достигает завершающей стадии. Ткань при раке может содержать полностью здоровые клетки, опухолевые клетки (с соответствующими клиническими признаками) и области клеток, занимающих промежуточное положение.

Например, при раке ободочной кишки можно различить область здорового кишечного эпителия, выстилающего ее внутреннюю поверхность, далее следует область умеренной гиперплазии (содержащая избыточное количество клеток), затем область дисплазии (состоящая из измененных эпителиальных клеток, включая незрелые полипы) и, наконец, участки, состоящие из крупных полипов (локализованных неинвазивных новообразований, которые часто вырастают в просвет кишки). Также можно видеть настоящую карциному, инвазирующую мышечный слой кишки; опухоли, проросшие этот слой и образующие колонии (метастазы) в местах, отдаленных от основного очага, например в печени.

Если состояние клеток кишечного эпителия, находящихся на разных стадиях опухолевого процесса, сравнить с характером мутаций, то оказывается, что развитие опухоли обусловлено мутациями по четырем различным генетическим локусам. Чем более поздней была стадия развития опухоли (т. е. чем более злокачественным характером она обладала), тем больше было количество мутантных вариантов этих четырех генов, которые обнаруживались в составе генома. Рисунок ниже иллюстрирует корреляцию между развитием опухоли и характером мутаций. Эти данные имеют лишь коррелятивный характер, однако позволяют предполагать, что с каждой мутацией клетка приближается к полностью злокачественному состоянию. Некоторые дополнительные данные также позволяют предполагать, что развитие опухоли представляет собой многоступенчатый процесс. Во-первых, частоту развития опухолей среди взрослого населения можно предсказать с помощью математической функции, величина которой зависит от возраста в четвертой-шестой степени.

Существование такой функции говорит о том, что в своем развитии опухоль проходит через ряд лимитирующих этапов, наступление каждого из которых в единицу времени происходит с относительно небольшой вероятностью и, для того чтобы опухоль появилась, должны пройти все этапы. Говоря более конкретным языком, рак может представлять собой конечный результат действия от четырех до шести мутаций, каждая из которых происходит в клеточной популяции с относительно небольшой вероятностью, и прежде чем клетка приобретет злокачественный фенотип, должны произойти все мутации. Рисунок ниже иллюстрирует зависимость частоты заболеваемости раком от возраста.