Генотоксические канцерогены. Негенотоксические канцерогены. Цитохром Р-450 в коже.

Как видно из изложенного выше, существуют два типа канцерогенов: канцерогены-инициаторы и канцерогены-промоторы. Это разделение соответствует классификации канцерогенов на генотоксические и эпигенетические. Генотоксические канцерогены, включая ПАУ, которые имеют наибольшее значение для канцерогенеза кожи, подвергаются метаболической активации с образованием конечных алкилирующих метаболитов, являющихся короткоживушими, весьма реактивными соединениями, вызывающими саркомы на месте введения. Так называемые канцерогены прямого действия (например, бета-пропиолактон) образуют алкилирующие метаболиты в результате спонтанного распада в воде. В результате взаимодействия алкилирующих метаболитов с ДНК происходит образование аддуктов, из них наиболее изучены iV-7-метилгуанин и 0-6-метилгуанин (МГ).

Первый из них образуется чаще, но сравнительно быстро удаляется из ДНКпри репарации. Что касается 0-6-МГ, то эффективность индукции опухолей в определенных органах коррелирует с высоким содержанием или персистенцией именно этого аддукта. Изучение метаболизма канцерогенов было начато с ПАУ, и установлены стадии метаболизма бензпирена: БП-7,8-эпоксид, при гидролизе переходящий в БП-7,8-дигидродиол, который в результате дополнительного эпоксидирования преобразуется в конечный канцерогенный метаболит БП-7,8-диол-9,10-эпоксид. Последний индуцирует трансформацию клеток, вызывая мутации в кодонах 12 и 61 протоонкогена c-H-ras. 60% мутаций являются GT-трансверсиями и 30% мутаций АТ-трансверсиями. Негенотоксические канцерогены называют также канцерогенами промоторного типа. Для них характерны следующие особенности; 1) неэффективность однократного воздействия и неспособность служить инициаторами двухстадийного канцерогенеза; 2) необходимость больших доз и длительного беспрерывного воздействия; 3) остановка канцерогенеза при прекращении воздействия. Предполагаемые механизмы канцерогенного действия негенотоксических канцерогенов: а) промоция спонтанной инициации; б) цитогоксичность со стойкой клеточной пролиферацией; в) оксидативный стресс; г) образование комплекса канцероген-рецептор; д) торможение апоптоза; е) нарушение межклеточных щелевых контактов.