А.В. Новик: «Клеточные технологии являются важными элементами пазла под названием «иммунотерапия»»

Старший научный сотрудник отдела терапевтической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, доцент кафедры онкологии СПбГПМУ, член рабочей группы по разработке Практических рекомендаций RUSSCO, кандидат медицинских наук, Санкт-Петербург
Доклад Алексея Викторовича Новика и коллег был отобран организационным комитетом ESMO 2017 к обсуждению. Редакция газеты RUSSCO задала несколько вопросов Алексею Викторовичу на конгрессе.

– Алексей Викторович, на ежегодном конгрессе ESMO в Мадриде Вы представили результаты исследования эффективности аутологичной вакцины, применяемой в адъювантном режиме у больных меланомой. Расскажите, пожалуйста, об этом исследовании подробнее.
– В отделе онкоиммунологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России была разработана оригинальная вакцина, получившая название CaTeVac. Она сочетает в себе несколько технологий 2-го поколения аутологичных вакцин. Для доставки антигенов используются аутологичные дендритные клетки, которые получаются путем направленной дифференцировки из мононуклеаров конкретного больного, для которого и производится вакцина. В качестве источника антигена используются стабильные клеточные линии, прошедшие строгий лабораторный контроль. Их отличительной особенностью является высокая экспрессия раково-тестикулярных антигенов – семейства белков, экспрессирующихся в опухолевой ткани и ткани яичка и практически отсутствующих в здоровых тканях взрослого человека. Важной особенностью отобранных нами линий является стабильная экспрессия антигенов на протяжении более 100 пассажей и низкая продукция ими иммуносупрессирующих факторов. Последние, по данным наших исследований, значительно снижают эффективность вакцинотерапии и могут практически исключить вероятность достижения лечебного эффекта технологии. Кроме того, для устранения иммуносупрессивных клеток перед введением вакцины вводятся низкие дозы циклофосфамида, что позволяет значительно увеличить иммунологическую эффективность вакцины.
Клинические испытания данной технологии начались с 2007 г. Были отработаны пути введения, оптимизирован график введения вакцины. Существенные усилия были потрачены на оптимизацию и стандартизацию самого процесса изготовления вакцины, что позволило в несколько раз уменьшить ее себестоимость благодаря использованию некоторых отечественных цитокинов. Начальные исследования показали высокую безопасность данного подхода: мы практически не видели осложнений 3-4 степени, а элементы гриппоподобного синдрома, которые наблюдались часто, не требовали медицинского вмешательства и, в большинстве случаев, не воспринимались больными как существенная проблема.
Развитие онкоиммунологии показало, что опухолевая нагрузка является одним из важных факторов в достижении эффекта вакцинотерапии. Ввиду этого оптимальным представлялось применение вакцин после полных циторедуктивных вмешательств по поводу регионарных или отдаленных метастазов, где риск рецидива крайне высок. Это позволило нам начать исследование 2 фазы по адъювантному применению вакцинотерапии у больных меланомой кожи (которая является наиболее изученной как в плане иммунотерапии, так и в отношении применения вакцины CaTeVac). Мы предполагали изначально включать лишь одну когорту больных, получающих вакцинотерапию в качестве адъювантного лечения. Однако в ходе промежуточных анализов и учета итогов лечения наших пациентов, получавших адъювантную терапию интерфероном-альфа, выяснилось, что популяция наших пациентов характеризуется худшими показателями выживаемости. Поэтому для объективной оценки результатов применения вакцинотерапии потребовался анализ когорты больных, получавших стандартное лечение в нашем же центре. Это позволило устранить селекционное смещение, неизбежно возникавшее из-за одноцентрового характера исследования. Результаты анализа времени до прогрессирования в этих когортах и были представлены на конгрессе ESMO 2017.
Проведенный анализ позволил выявить ряд интересных закономерностей в применении адъювантной терапии. Прежде всего, была достигнута основная цель исследования – вакцинотерапия оказалась значимо лучше, чем терапия интерфероном-альфа, по показателям времени до прогрессирования. Через 2 года прогрессирование наблюдалось у 42% больных, получавших CaTeVac, против 17% получавших интерферон альфа (относительный риск 0,74; 95% ДИ 0,57-0,96); через 5 лет показатели составили 35% и 0% соответственно. Весьма обнадеживающими оказались 2 фактора. Во-первых, дисбаланс по стадиям в пользу интерферона-альфа (28% больных имели I-II стадию и 4% – IV стадию в группе интерферона, 0% на I-II стадии и 20,8% на IV в группе CaTeVac), что позволяет предположить еще большую значимость эффекта вакцинотерапии. Во-вторых, мы наблюдали формирование четкого плата после 1,5 лет наблюдения, которое транслировалось в плато в общей выживаемости больных. Как мы знаем, данная особенность присуща эффективным методам иммунотерапии.

– В качестве дискутанта вашей работы выступила д-р F. Thistlethwaite из Университета Манчестера. Какие основные выводы она сделала?
– Доктор F. Thistlethwaite проводила обсуждение двух работ, посвященных клеточным технологиям в онкологии, одна из которых представлена в нашем исследовании. Основной вывод относительно нашей работы заключался в том, что позитивный сигнал эффективности нашего подхода заслуживает подтверждения в рандомизированном исследовании. Обобщая две работы в целом, было отмечено, что клеточные технологии представляют перспективное направление развития иммунотерапии и обладают рядом преимуществ. Вместе с тем, определенные проблемы, связанные со сложностью и индивидуальностью технологий, требуют значительных усилий для внедрения их в клиническую практику.
– Планируется ли продолжение этой работы? Исследование 3 фазы?
– Достигнутые результаты дают возможность перейти к 3 фазе клинических исследований, дизайн которой в настоящее время разрабатывается.
– На ваш взгляд, почему, несмотря на активное изучение вакцин в онкологии, не наблюдается особого прогресса?
– Иммунный ответ представляет собой сложный и многокомпонентный процесс, многие аспекты которого мы лишь начинаем понимать. Если в начале разработки стратегий вакцинотерапии лежала простая идея – надо научить иммунную системы распознавать опухоль, то теперь мы знаем, что часто она уже умеет это делать. Вакцины являются на сегодняшний день важным компонентом иммунотерапии благодаря особенностям их действия и возможности вызывать протективный противоопухолевый ответ. Вместе с тем, клиническому успеху такого подхода часто мешают другие нарушения, некоторые из которых мы научились устранять. Необходимо помнить, что ренессанс иммунотерапии возник, в том числе, благодаря вакцинам – ведь именно для усиления активности пептидной вакцины и начинал применяться ипилимумаб, и лишь клинические исследования показали возможность самостоятельного применения этой группы препаратов. Нам еще многое предстоит понять в работе и иммунной системы, и разных методов иммунотерапии. Клеточные технологии являются важными элементами пазла под названием «иммунотерапия».
– На симпозиуме RUSSCO Вы сделали обзор лучших событий в иммуноонкологии на конгрессе на ESMO. Какие события Вы выделили и почему?
– Крайне сложно было выбирать какие-то отдельные события, поскольку для каждого врача и ученого важность определяется сферой их интересов. Несомненно, важными явились президентские симпозиумы, на которых были представлены поистине революционные и меняющие практику исследования. Но и на множестве других сессий можно было услышать интересные подходы и решения. Кроме того, практически у каждого приглашенного докладчика имелись какие-нибудь изюминки из их богатого опыта, значение которых невозможно было предугадать заранее. Поэтому в своем докладе я постарался классифицировать вес сообщения и сессии в целом относительно разделов иммунотерапии, которые они представляли. Сюда были отнесены практические аспекты работы с зарегистрированными препаратами, новые показания, новые препараты, биомаркеры и особенности выбора стратегий лечения, охватывающие комбинированные режимы и последовательное применение методов лечения.

– Как Вы относитесь к комбинациям ингибиторов контрольных точек с таргетными препаратами?

– Безусловно, это интересный подход, но связанный со многими рисками. Это и риски более высокой токсичности препаратов, и возможность непредсказуемого сочетания эффектов лечения. Предварительные результаты свидетельствуют о высокой эффективности таких подходов. Наш опыт участия в исследованиях с подобными комбинациями свидетельствует о том, что от врача требуется значительно больше внимания уделять пациенту и информированию его о возможных рисках и правилах поведения при возникновении различных нежелательных явлений, чем при применении монотерапии теми же препаратами. Сложным и пока нерешаемым остается вопрос о преимуществах последовательного и параллельного назначения иммуноонкологических препаратов и селективных ингибиторов отдельных тирозинкиназ.

– Есть ли сведения по доступности иммуноонкологических препаратов в странах Западной и Восточной Европы? Есть ли перспективы с экономической точки зрения распространения метода в России?

– Высокая стоимость новых препаратов, преимущественно относящихся к ингибиторам CTLA-4 и PD(L)-1, делает доступ к ним весьма ограниченным. В Западной Европе, несмотря на возмещение со стороны страховых компаний, значительная доля пациентов не получают эти препараты. И об этих проблемах говорили на отдельной сессии в рамках конгресса ESMO 2017. Бюджеты даже стран Западной Европы и США не позволяют профинансировать применение иммуноонкологических препаратов по тем расценкам, которые существуют. В настоящее время разрабатываются различные подходы к увеличению доступности препаратов. Это и работа с производителями по снижению цен, и программы разделения рисков (когда пациент платит только за лечение, оказавшее эффект), и регистрация препаратов на основании оценок их экономической эффективности. Вместе с тем, увеличение количества иммуноонкологических препаратов может оказать существенное влияние на их доступность и на цены в данном сегменте. Перспективным для нашей страны является локализация производств в России (что уже делается рядом производителей) и разработка собственных препаратов. Необходимо помнить, что биоаналогов иммунотерапевтических средств практически не существует. Каждый иммунотерапевтический продукт – будь то цитокин или моноклональное антитело – является отдельным препаратом со своими особенностями. Это может быть как преимуществом, так и недостатком каждого отдельного препарата и требует отдельного изучения. Создание биомедицинских клеточных продуктов требует отдельных серьезных усилий. Локализация и использование отечественных компонентов в таких технологиях позволяют почти в 10 раз снизить цену производства и делают их доступными для большинства населения. Хочется также отметить, что локализация иммунотерапевтических производств и решение проблем, связанных с переводом этих технологий из научной в практическую плоскость, существенно улучшают наше понимание иммунотерапии в целом и дают мощный стимул для развития лабораторной и клинической науки. В конечном счете, та большая работа, которая требуется для реализации этих планов, должна привести к существенному расширению доступности достижений иммуноонкологии для наших больных.