Диагностика семейного рака груди — мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. Трудности

Идентификация унаследованных мутаций в генах BRCA1 или BRCA2 у больного раком молочной железы имеет большое значение для генетического консультирования и оценки риска рака для детей, сибсов и других родственников больного. Исследование также важно для лечения самой больной. Например, у женщины — носителя мутации BRCA1, кроме удаления опухоли, может потребоваться одновременное профилактическое удаление здоровой молочной железы или двустороннее удаление яичников, чтобы минимизировать количество операций и анестезий. Тем не менее процент рака груди у женщин, вызванных унаследованной мутацией в генах BRCA1 или BRCA2, невелик, считают, что он колеблется от 1 до 3% в популяциях, неотобранных по семейному анамнезу рака груди или яичников или возрасту начала болезни. Среди женщин с раком груди моложе 50 лет и у женщин с раком яичников или молочной железы среди родственников первой или второй степени родства (особенно если есть относительно редкий рак груди у мужчин) частота обнаружения унаследованной мутации значительно выше, в зависимости от того, насколько и как тесно связаны члены семьи.

Учитывая высокую стоимость секвенирования больших генов и неопределенность, какие варианты последовательностей в этих генах патогенны, использовать секвенирование для поиска мутации в генах BRCA1 и BRCA2 у всех женщин с раком груди на практике неосуществимо. Генетики и онкологи разрабатывают клинические критерии, позволяющие предложить индивидуализированное консультирование, специфичное для обстоятельств каждого отдельно взятого больного раком молочной железы. Доступно много методов для индивидуализации консультирования. Один часто применяемый метод — использование клинических и генетических данных, например возраста начала болезни, семейного анамнеза рака груди или яичников и величин пенетрантности разных мутантных аллелей BRCA1 и BRCA2 для вычисления вероятности носительства унаследованной мутации в генах BRCA1 или BRCA2 и проведения секвенирования данных генов.

Кроме того, в эти вычисления также можно включать широко используемую для оценки прогноза и планирования терапии экспрессию рецептора эстрогенов и онкогена HER2 в биоптате злокачественной ткани. Эти маркеры полезны, поскольку в тканях рака груди у носителей мутаций в гене BRCA1 (но, вероятно, не в гене BRCA2) отсутствие маркеров выявляют чаще, чем при спорадическом раке груди. Расчетная вероятность носительства мутаций в генах BRCA1 или BRCA2, превышающая 1 на 10, стала широко принятой как пороговое значение для проведения секвенирования генов BRCA1 и BRCA2; для любого отдельно взятого пациента, тем не менее, решение о проведении такого исследования пациент принимает персонально для себя при поддержке врача. Ситуация с раком груди у мужчин совсем другая.

Эта форма встречается в 100 раз реже рака груди у женщин, но, когда она возникает, частота унаследованных мутаций в генах наследственного рака груди, особенно в гене BRCA2, достигает 16%. Таким образом, все мужчины-пробанды с раком груди — кандидаты на секвенирование генов BRCA1 и BRCA2, как и все их родственники первой степени родства, если образец ДНК пробанда недоступен. Обнаружение мутации у пробанда или родственников первой степени родства требует поиска конкретной мутации у остальных членов семьи.