Двухударное происхождение рака. Модель двух ударов в онкогенезе

Существование мутаций генов-супрессоров опухолевого роста, ведущих к раку, впервые было заподозрено в 60-х годах прошлого века, при попытке объяснить, почему определенные виды рака встречаются как в наследственной, так и спорадической форме. Например, было известно, что наследственная форма детского рака — ретинобластомы — может возникать, когда в клетках у человека — гетерозиготного носителя унаследованной мутации в гене-супрессоре ретинобластомы опухоль развивается после появления второй соматической мутации, инактивирующей другой аллель.

В результате такого второго соматического случая клетка теряет функцию обоих аллелей, что приводит к раку. «Второй удар» — чаще всего соматическая мутация, хотя в некоторых опухолевых клетках также обнаружена утрата функции, наступающая без мутации, как происходит, например, при транскрипционном «молчании». При спорадической форме ретинобластомы также инактивируются оба аллеля, но в этом случае инактивация вызвана двумя соматическими мутациями, происходящими в одной и той же клетке. Двухударная модель рака на примере ретинобластомы Двухударную модель теперь используют как объяснение и для многих других семейных опухолей, помимо ретинобластомы, включая семейный полипоз толстой кишки, семейный рак груди, нейрофиброматоз I типа, наследственную неполипозную карциному кишечника и редкую форму семейного рака, известную как синдром Ли-Фраумени.

При всех этих синдромах второй удар — часто, но не всегда, мутация. Альтернативный важный молекулярный механизм потери функции генов-супрессоров опухолевого роста — «молчание» из-за эпигенетигеских изменений, например метилирования ДНК, связанного с конфигурацией хроматина и утратой доступности ДНК для фактора транскрипции. Поскольку изменение функционирования генов из-за метилирования стабильно передается через митоз, это ведет себя подобно мутации; тем не менее поскольку нет изменения в самой ДНК, изменение называется эпигенетическим, а не генетическим изменением. Эпигенетическое подавление экспрессии генов — нормальное явление, объясняющее такие разнообразные явления, как инактивация Х-хромосомы, геномный импринтинг и регулирование специализированного набора экспрессии генов в развитии и использовании дифференцировки специфических тканей.