Эпигенетические изменения от курения способствуют развитию онкологии

По данным специалистов, представляющих Центр рака имени Джона Хопкинса Киммеля, ученые получили предварительные результаты после проведения лабораторных опытов на образцах клеток дыхательных путей человека. Это позволило установить, что эпигенетические изменения, происходящие в клетках, вызваны именно воздействием конденсированной формы сигаретного дыма. Также ученые утверждают, что эти изменения характеризуют ранние стадии развития раковых заболеваний легких.

Эпигенетические процессы представляют собой некоторого рода переключатели, контролирующие вероятно наследуемую степень продукции белка без возможности изменения основной структуры генов ДНК. Примером эпигенетических изменений может быть метилирование – процесс добавления клетками микроскопических по размеру метильных химических групп в начальной последовательности ДНК, что способствует затиханию активности гена.

Как отметили доктор Стивен Байлин, являющийся доктором медицинских наук в Вирджинии, кандидатом медицинских наук и профессором Центра Людвига по изучению рака, профессором онкологии в Центре исследования рака имени Джона Хопкинса Киммеля, данное исследование позволяет продемонстрировать процесс эпигенетических изменений в клетках, спровоцированный воздействием сигаретного дыма. Это делает клетки гиперчувствительными к генетическим мутациям, вызывающим раковые заболевания легких. Результат исследования были описаны в выпуске научного издания Cancer Cell от 11 сентября 2017-го года.

По статистике центра Байлин, ученым еще 20 лет назад было известно о пагубном влиянии некоторых генетических агентов, приводящих к развитию раковых заболеваний легких, в список которых входил ген KRAS, присутствующий у 30% курящих пациентов с диагностированным раком легких. Возникновение генетических и эпигенетических изменений также происходит в тех случаях, когда организм находится в состоянии хронического стресса, например, повторного раздражения и воспаления, вызванных многолетним действием сигаретного дыма.

Специалист центров Байлин и Джона Хопкинса Мишель Ваз, являющийся кандидатом наук и первым автором исследования, высказывал предположения о том, что именно в процессе развития рака происходят эпигенетические и генетические изменения клеток, однако ученым не известно, в какое время происходит этот процесс.

Для воссоздания эффекта табачного дыма сигарет на клетки доктора Байлин, Ваз совместно со своими коллегами проводили исследовательскую работу на предмет изучения образцов человеческих бронхиальных клеток, выстраивающих воздушные трассы легких – ученые выращивали их в лабораторных условиях. Ежедневно на протяжении 15-месячного срока образцы подвергались воздействию сигаретного дыма в жидкой форме, что можно сравнить с выкуриванием 1-2 пачек сигарет в день.

В ходе работы специалисты смогли зафиксировать генетические и молекулярные изменения клеток, которые подвергались действию сигаретного дыма. За 15 месяцев ученые добились такого состояния клеток, которое было сравнимо с 20-30 годами курения. Также был проведен сравнительный анализ полученных образцов с нормальными клетками бронхов, которые «не курят».

На 10-ый день обработки клеток сигаретным дымом было зафиксировано повышение количества ответов на деструктивные изменения ДНК, представленное реактивными кислородными видами в клетках. Эти свободные радикалы представлены особыми химическими веществами, которые в нормальном состоянии содержат кислород и способствуют повреждению ДНК в клетках.

В период между 10 днями и 3 месяцами исследований подвергающиеся воздействию дыма клетки показали двойное увеличение концентрации фермента EZH2, действие которого было направлено на ослабление экспрессии генов. Доктор Байлин совместно с коллегами смогли продемонстрировать, что действие EZH2 и другие эффекты могут быть предпосылками процессу аномального метилирования ДНК в зоне начала генов.

После повышения энзимов EZH2 их концентрация уменьшалась, после чего ученым удалось несколько раз обнаружить DNMT1-белок, поддерживающий процесс метилирования ДНК на начальном этапе относительно раковых генов-супрессоров, подавляющих рост и размножение клеток. Именно утихание активности этих генов устраняет барьер, предупреждающий рост раковых клеток, что является одним из признаков развития рака.

Большое количество других генов, контролирующих течение клеточных процессов, не проявляют признаков метилирования ДНК при воздействии на клетки сигаретным дымом.

По словам доктора Байлин, определенные гены, контролирующие рост и размножение клеток, на некоторое время исчезают – это явление относится к эмбриогенезу, характеризующемуся быстрым ростом и развитием организмов. Включение этих генов позволит клеткам быстрее достичь зрелости и способности к размножению. Регулярное воздействие на клетки сигаретного дыма, что характерно для многих исследуемых раковых опухолей, способствует блокированию генов для развития клеток по правильному пути.

За полгода исследований в клетках, обрабатываемых сигаретным дымом, можно было наблюдать уменьшение концентрации ферментов DNMT1 и EZH2. При этом действие ферментов, контролирующих процесс метилирования, продолжалось на протяжении 10-15 месяцев во время того, как специалистами было обнаружено понижение уровня экспрессии большого количества генов. Многие из этих генов – это ключевые гены-супрессоры. В этот перечень входят BMP3, SFRP2 и GATA4 – клетки, обрабатываемые сигаретным дымом, показывали пятикратное увеличение сигнала онкогена KRAS, мутирующего при табакокурении.

При этом непосредственно в KRAS-гене ученые не обнаружили склонности к образованию опухолей – эти результаты были получены в 15-месячный срок. По словам доктора Байлин, заглушенные и аномально-метилированные гены показали бы блокирование уровня сигнала KRAS при условии того, что гены работали бы правильно и не было бы воздействия дымом на клетки.

Специалистами также было выявлено, что является ключевым фактором для появления генетических и эпигенетических изменений при развитии раковых заболеваний легких. Специалисты провели проверку: они ввели в ДНК-клетки мутации гена KRAS, которые образовались в результате воздействия сигаретного дыма на протяжении полугода и 15-месячного периода. Было выявлено, что мутация KRAS-гена сработала ожидаемым образом только в тех клетках, которые подвергались действию дыма на протяжении большего срока – в клетках уже был полностью установлен процесс метилирования в отличие от полугодичных образцов.

Ученые Байлин и Ваз отмечают, что полученные результаты позволяют продемонстрировать, что эпигенетические изменения происходят при хроническом воздействии сигаретного дыма на организм. При этом изменения способны нарастать и способствовать повышению чувствительности клеток к появлению мутаций, приводящих к развитию рака.

Ученые акцентируют внимание на том, что каждый курильщик может снизить вероятность развития онкологии, полностью отказавшись от курения – чем раньше это сделать, тем ниже вероятность развития раковых заболеваний. По статистическим данным The Cancer Genome Atlas, аномальное метилирование было гораздо ниже у тех, кто бросил эту пагубную привычку более 10 лет, сравнительно с теми пациентами, кто продолжил табакокурение.

Также рассматривается применение де-метилирующих препаратов для пациентов, у которых более высокая вероятность предрасположенности к развитию рака. К такой группе пациентов относятся люди, у которых ранее был рак других форм. Данные средства проходят клинические тестирования и используются в качестве стандартного лечения для предраковых состояний при лейкемии.

Специалисты также отмечают, что лабораторная модель является экспериментальной и может сполна не отображать все процессы, происходящие в человеческом организме в процессе регулярного курения.

Также сотрудники научной группы отмечают, что им неизвестно, имеет ли такое же воздействие на клетки дым электронных сигарет или других форм табаков, поскольку в работе использовались только конденсаты, характерные классическим сигаретам.