Генетика против рака

На сегодняшний день известно о более чем двухстах заболеваниях, связанных с наследственной предрасположенностью к раку, носителем мутаций предположительно является каждый 180-й житель планеты. Препараты, снижающие риск развития болезни – дело будущего, но современная наука уже позволяет установить факт носительства и рассчитать степень этого риска. А для лечения – точно определить, что представляет из себя опухоль, и каковы причины ее появления.

Персонализированный подход

Связанные с наследственностью онкозаболевания не только проявляются в достаточно раннем возрасте, но и протекают более агрессивно. Кроме того, больным с мутацией требуется иное лечение, чем пациентам, не имеющим генетических поломок. И знание о носительстве рокового гена, который можно обнаружить с помощью молекулярно-генетического тестирования, позволяет спасти многие жизни.

Существовавшие долгое время схемы химиотерапевтии в таких случаях были малоэффективными. Прорывом стало появление таргетной терапии, целенаправленно воздействующей на опухолевые клетки пациентов с генетическими перестройками. Но оставалась проблема выявления больных, которым подходит такое лечение. Решить ее помогла расшифровка генома человека, работы по которой официально завершились в 2003 году. Тогда же появилось и понятие «персонализированная медицина». И сегодня в онкологии уже полноценно применяется генотипирование опухоли с оценкой эффективности применения тех или иных таргетных препаратов.

Подбор таргетной терапии – очень важное направление в онкологии, рассказал «Медновостям» руководитель научной группы разработки новых методов диагностики на основе технологий высокопроизводительного секвенирования ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребназдора Камиль Хафизов. При этом, по его мнению, в этих тестах есть не только медицинский, но и экономический смысл: разумнее сначала провести анализ на наличие мутаций стоимостью 10-20 тыс. рублей, чем вслепую тратиться на дорогую терапию, показанную далеко не всем.

Но пока государство не финансирует молекулярно-генетическое тестирование, за это платит сам больной или региональный бюджет, как, например, в Москве.

Роковые мутации

Предрасположенность к некоторым видам рака возникает, в частности, при поломках генов BRCA1 и BRCA2, которые защищают от нарушений молекулы ДНК. По данным председателя Российского общества клинической онкологии (RUSSCO), замдиректора по научной работе НИИ клинической онкологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Сергея Тюляндина, наличием мутаций генов BRCA обусловлено около 15% рака яичников и рака молочной железы. Кроме того носителями «поломанных» генов являются 5-10% пациентов (вне зависимости от их пола) со злокачественными опухолями поджелудочной железы и мужчин, больных раком простаты. По этой же причине возникает рак груди у мужчин. Здоровые мужчины, носители мутаций генов BRCA с большой вероятностью передают их следующим поколениям.

Мутация гена EGFR, которая играет ключевую роль в патогенезе опухоли, встречается у четверти больных раком легкого, а наличие белка ALK, способствующего быстрому прогрессированию заболевания – у 4-5% больных. То есть, шанс на более эффективную терапию есть почти у 30% пациентов (всего раком легкого ежегодно заболевают 60 тыс. россиян). Однако пока, по данным директора НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Ивана Стилиди, в России мутация гена EGFR диагностируется только у 3 тыс. из 15 тыс. ее носителей.

Выступая 25 декабря на заседании президиума РАН, он предложил внедрить госпрограмму молекулярно-генетического тестирования, дающую возможность продлить жизнь пациентов с наследственным раком. Это можно было бы сделать, масштабировав реализуемую RUSSCO программу «Совершенствования молекулярно-генетической диагностики», за пять лет действия которой тестирование на мутации, ответственные за рак легкого, рак яичников, меланому и колоректальный рак, прошли более 46 тыс. пациентов.

Сегодня в мире разработано большое количество тестов на мутации в генах BRCA1 и BRCA2, рассказал Камиль Хафизов. Помимо этого есть и расширенные тесты, где прочитываются около 20-30 генов, поломки в которых также связаны с рядом онкозаболеваний, хотя вероятность проявления в них мутаций несколько меньше. Среди генов, часто включаемых в эти тесты: PTEN, CHEK2, NBN, TP53, PALB2 и некоторые другие.

При этом остаются более редкие мутации, которые не определяются в имеющихся тест-системах. И выход здесь – в высокопроизводительном секвенировании нового поколения NGS (next-generation sequencing), которое позволяет прочитать всю последовательность генома любого живого существа и выявить его фенотипические особенности.

Популяционная геномика

Некоторые страны уже реализуют программы по генетической паспортизации населения, рассказал «Медновостям» ведущий сотрудник института физико-химических исследований RIKEN (Япония) и зав. лабораторией экстремальной биологии Казанского федерального университета Олег Гусев. По его словам, странам с большим этническим разнообразием, в том числе России, очень важно знать геномный профиль своего населения. В генетике есть понятие «фаундер-эффект» (founder effect), когда в какой-то момент определенные мутации, связанные с заболеваниями, зарождались на достаточно ограниченной территории. И для ряда заболеваний генетические предрасположенности к ним связаны с мутациями, которые характерны для жителей этой территории.

В рамках большого проекта «Наследственная онкогеномика Российской Федерации» ученые КФУ и Республиканского онкодиспансера исследуют генетические мутации у людей, в семьях которых есть рак, передающийся по наследству. До недавнего времени считалось, что для России известен практически весь небольшой спектр наследственных мутаций связанных с раком молочной железы (тем его видом, которого боялась Анджелина Джоли), и достаточно просто посмотреть 6-7 точечных маркеров в двух генах, чтобы уверенно говорить, есть ли у больной наследственные патогенные мутации, связанные с раком. Однако оказалось, что уже в 700 км от Москвы, в Татарстане, этот профиль наследственных мутаций совершенно другой.

Поэтому если ориентироваться только на типичные и самые частые мутации для Западной Европы и славянского населения, условно говоря, Москвы и Петербурга, то на территории Татарстана их во многих случаях не будет, и это создает опасность ложно-негативных значений, рассказал ученый. Зато риск развития болезни несут в себе мутации, не встречающиеся в других популяциях. «И здесь на помощь пришло как раз NGS, позволяющее использовать не анализ точечных мутаций, а посмотреть целиком ген BRCA и четыре десятка других генов, которые связаны с онкологией», — отмечает Гусев. Ученые и врачи-исследователи под руководством зав. лаборатории генетики онкоцентра Марата Гордиева расширили выборку, включив в исследование пациентов из Чувашии, Удмуртии, Башкирии, Ханты-Мансийска, Оренбурга и Краснодара. Собрали более чем полторы тысячи образцов ДНК и оценили частоту мутаций генов, участвующих в наследственных формах рака в разных регионах страны.

Но тут возникла следующая проблема – связанная с отсутствием референтной базы данных, то есть, выборки здоровых людей для сравнения обнаруженных мутаций. «Один из признаков того, что мутация является патогенной – то, что она редко встречается в популяции, иначе болели бы все, — объяснил эксперт. – Но когда в выборке из более 1,5 тысяч онкопациентов генетики видят какую-то часто встречающуюся мутацию, нет уверенности, что именно она является причиной развития рака. Нам приходится смотреть в международных базах данных здоровых людей и когорты клинических выборок. Но поскольку в России генетический профиль населения особый, то единственный способ решить эту проблему – провести собственный геномный проект и составить такую базу для каждой народности нашей страны».

Будущее онкогенетики

Сегодня глобальные научные разработки все больше переходят в разряд практических диагностических решений. Например, геномные исследования Казанского онкоцентра, проведенные совместно с японским RIKEN, позволили выделить динамический маркер, по которому можно оценивать первичную опухоль (в частности, эндометрия) на то, будут ли после нее появляться метастазы. Обнаружить маркер, который может предсказать такую возможность, удалось по экспрессии гена (преобразовании наследственной информации в белок).

«В идеале этот анализ следует проводить прямо во время операции, чтобы врач мог принять решение о том, оставлять ли лимфатические узлы. Обычно их удаляют для перестраховки, но в 80% случаев это не обосновано», – рассказал Гусев. Еще одно перспективное направление, позволяющее анализировать ткани прямо во время операции – это так называемая технология «у постели пациента» (at the patient’s bedside). Речь идет о компактном приборе, который за 20-30 минут даст результат генетического теста ткани, и это позволит скорректировать операцию.

Много усилий направлено сегодня и на разработку малоинвазивных методов диагностики рака на ранних стадиях. Один из подходов – диагностика по свободно циркулирующей ДНК в крови (так называемая жидкостная биопсия). «Опухолевые клетки выбрасывают в кровь небольшие фрагменты ДНК, содержащие мутации, которые и привели к появлению опухоли, — объясняет Камиль Хафизов. – Количество таких клеток очень мало на фоне здоровой ДНК, поэтому их детекция стандартными методами практически невозможна. Но уже появились подходы, позволяющие «отлавливать» такие молекулы». Правда, пока они еще практически не применяются и в клинические рекомендации не входят.

Между тем, в Министерстве здравоохранения делают большую ставку на прикладную генетику: весной 2018 года на заседании Научного совета с участием президента РФ глава ведомства Вероника Скворцова заявила о необходимости создания сети национальных геномных центров, которые будут заниматься не только генетической диагностикой, но и терапией.

Один из таких центров, специализирующийся на диагностике рака на генном уровне, появится в парке биомедицины Первого МГМУ им. Сеченова уже в нынешнем году. По словам ректора университета Петра Глыбочко, в центре будут проводить полногеномное секвенирование для выявления наследственных синдромов в онкологии и мутаций, приводящих к развитию рака. Кроме диагностики, геномный центр будет работать над созданием новых лекарственных препаратов – молекулярных коктейлей для лечения рака.

Ожидается, что еще не менее трех центров геномных исследований начнут свою работу до конца 2020 года, а все организации, на базе которых планируется создание национальной сети, будут отобраны в ближайшие шесть месяцев.