Генетика синдрома Ли-Фраумени. Механизмы развития

Существуют редкие «раковые семьи» с наличием поразительного множества различных форм рака (включая несколько типов саркомы костей и мягких тканей, рак груди, рак мозга, лейкемию и адренокортикальные карциномы), поражающих множество членов семьи в необычайно раннем возрасте, наследующихся по аутосомно-доминантному типу. Этот очень вариабельный фенотип известен как синдром Ли-Фраумени. Поскольку ген-супрессор ТР53, кодирующий белок р53, инактивируется при спорадических формах многих опухолей, наблюдаемых при синдроме Ли-Фраумени, его считали геном-кандидатом для синдрома Ли-Фраумени.

В настоящее время эта гипотеза подтверждена ДНК-анализом в нескольких семьях с синдромом Ли-Фраумени; больные более чем в 70% семей с синдромом Ли-Фраумени несут мутантную форму гена ТР53 как унаследованную мутацию. Как и при ретинобластоме, при семейном синдроме Ли-Фраумени одна из двух мутаций, необходимых для инактивации гена ТР53, присутствует в половых клетках, а при многих спорадических опухолях обе мутации — соматические события. Белок р53 — связанный с ДНК белок, важный компонент клеточного ответа на повреждения ДНК. Кроме того, что он фактор транскрипции, активизирующий транскрипцию генов, останавливающих деление клеток и обеспечивающих репарацию ДНК, белок р53 также оказался вовлечен в возникновение апоптоза в клетках с непоправимыми дефектами ДНК.