Ингибиторы топоизомераз для химиотерапии рака

Топоизомеразы представляют собой внутриядерные ферменты, способные изменять трехмерную структуру ДНК. Они производят разрывы в ее цепях, которые позволяют последним раскручиваться при делении клетки. Известны две большие группы этих ферментов (топоизомераза I и топоизомераза II). Ингибиторы топоизомеразы I (Камптотецин, Иринотекан, Топотекан) Прототипом этих препаратов является камптотецин, выделенный из Camptotheca acuminata — одного из видов деревьев, произрастающих в Китае. Соединение связывается с комплексом фермент-ДНК, стабилизирует его, предотвращает репликацию ДНК и вызывает разрывы в двойной цепи ДНК. Иринотекан исследован подробно. Он оказался эффективным при лечении больных с карциномами, особенно локализованными в кишечнике и легком. К токсическим осложнениям относятся подавление миелопоэза и диарея.

Препарат выводится через желчь и мочу и долго сохраняется в организме. Он представляет собой предшественник лекарства, который превращается в активную форму. Топотекан является родственным препаратом, основной токсический эффект которого проявляется в подавлении функции костного мозга. Устойчивость клеток к этим лекарственным средствам зависит от нарушения функции топоизомеразы I, р-гликопротеина и от неполного превращения иринотекана в активную форму. Препараты эффективны при лечении больных с лимфомами, острым лейкозом, мелкоклеточным раком легкого, а также с опухолями яичек и головного мозга. Токсические эффекты включают алопецию, лейкопению, тошноту и рвоту, фебрильные реакции и периферические нейропатий. Ингибиторы топоизомеразы II К числу их относятся эпиподофиллотоксин, представляющий собой производное этопозида (VP16-213), и вепезид (VM26).

Оба препарата являются полусинтетическими аналогами соединений, находящихся в экстрактах американской мандрагоры (Podophyllum peltatum). Топоизомераза II представляет собой фермент, который образует обратимые разрывы в ДНК, позволяющие молекуле раскручиваться при клеточном делении. Препараты стабилизируют «расщепляемый комплекс» фермент-ДНК, что приводит к возникновению разрывов в цепях нуклеиновой кислоты. Препараты характеризуются ранней фазой выведения, за которой наступает поздняя фаза (с полупериодом выведения 11-39 ч для вепесида и 2-13 ч для этопозида). В небольших количествах лекарства проникают в цереброспинальную жидкость. Наиболее широко применяется этопозид. Он плохо всасывается из кишечника, а при внутривенном введении в плазме крови находится 50% от введенной дозы. При необходимости назначения больших доз препарата его можно инфузировать, однако при этом ограничивающим фактором становится развитие мукозита. Основными токсическими проявлениями при назначении больным этопозида в стандартной дозе является подавление функции костного мозга и облысение. Этопозид хорошо связывается с белками, и примерно половина введенной дозы выводится с мочой в течение 72 ч. Разбавленные растворы препарата устойчивы около 24 ч, в зависимости от концентрации. Противоопухолевый эффект этопозида в существенной степени зависит от схемы его применения. При назначении лекарственного средства больным с мелкоклеточным раком легкого его эффективность заметно увеличивается при ежедневном введении фракций дозы по сравнению с однократным введением в той же суммарной дозе. Отмечено развитие гиперчувствительности.