Клеточные механизмы устойчивости к цитостатикам

Образование соматических мутаций и преимущественная выживаемость клеток, устойчивых к химиотерапевтическим препаратам, свидетельствуют о том, что невозможно различить «истинную» и «приобретенную» устойчивость. Клеточные механизмы представляют собой сочетание генетических изменений и отбора клеток с механизмами устойчивости, характерными для здоровых тканей.

Для некоторых клеток характерен один механизм лекарственной устойчивости. Вместе с тем, в клетках могут сосуществовать несколько механизмов. Поэтому можно ожидать, что для разных клеток опухоли характерно существование различных механизмов устойчивости к цитотоксическим препаратам. Один из необъяснимых феноменов, характерных для химиотерапии рака, заключается в том, что некоторые опухоли проявляют чувствительность к цитотоксическим препаратам, в то время как другие устойчивы к ним. Эта присущая опухолям чувствительность или устойчивость проявляется для препаратов, относящихся к различным химическим группам и обладающих различными механизмами действия.

Так, для лимфом и опухолей герминативных клеток характерна крайне высокая чувствительность к лекарственным средствам. Больные с этими опухолями успешно вылечиваются. В то же время, рак поджелудочной железы и меланома относятся к числу опухолей, устойчивых к лекарственным средствам. Такие свойства опухолей трудно объяснить существованием индивидуальных механизмов устойчивости, которые рассматриваются ниже. Скорее всего, они обусловливаются более легкой индукцией клеточной гибели (апоптоза) в некоторых опухолях в ответ на повреждения ДНК. Некоторые механизмы лекарственной устойчивости опухолей перечислены в таблице. Необходимо подчеркнуть, что эти механизмы свойственны как здоровым, так и злокачественным клеткам. Множественная лекарственная устойчивость (MDR) как причина устойчивости к цитостатикам Существует мембранный гликопротеин (р-гликопротеин, pgp, gpl70) с молекулярным весом 170 кДа, выполняющий функции внутриклеточного насоса и снижающий внутриклеточную концентрацию некоторых, хотя и не всех, цитотоксических агентов.

По структуре этот белок гомологичен транспортному белку оболочки бактерий и широко распространен в природе. Он присутствует в эндотелии верхнего участка желудочно-кишечного тракта, в клетках надпочечников и почки. В клетке он выполняет функцию детоксикации. Наличие этого белка обусловливает устойчивость клеток к ряду цитоток-сических агентов, таких как алкалоиды винки, антрациклины и эпиподофиллотоксин. Гены MDR относятся к семейству генов, кодирующих белки, которые удаляют из клетки лекарственные препараты. Существуют клинические данные, свидетельствующие о том, что экспрессия pgp в опухолях коррелирует с неблагоприятным прогнозом заболевания (например, в случае сарком мягких тканей в детском возрасте).

Однако неизвестно, является ли это прямым следствием неблагоприятной реакции опухоли на действие цитотоксических препаратов. В экспериментах in vitro эффект pgp снимается блокато-рами кальциевых каналов (например, верапамилом), однако в клинических условиях трудно создать необходимую концентрацию этого препарата в плазме крови. Поэтому клинически значимого результата блокирования механизма MDR пока не достигнуто. Проводятся испытания других соединений.