Лимфома Ходжкина у беременных

Общие сведения
В структуре злокачественных неоплазий, выявляемых у беременных, лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз, злокачественная гранулема, болезнь Ходжкина) занимает четвертое место. Заболевание выявляется с частотой 1:1 000 — 1:6 000 беременностей и поражает преимущественно молодых женщин европеоидной расы в возрасте 20-29 лет. Применение современных методов лечения гемобластозов с достижением стойкой ремиссии или полного выздоровления привело к увеличению числа ситуаций, когда под наблюдение акушеров-гинекологов попадают пациентки, ранее перенесшие лимфогранулематоз. При этом риск рецидива лимфомы у беременных с полной ремиссией, длящейся более 3 лет, составляет 9%, а у больных, забеременевших менее чем через 3 года после окончания терапии, достигает 44%.

Причины
Этиология лимфогранулематоза окончательно не установлена. Большинство специалистов в сфере онкогематологии, акушерства и гинекологии не считают гестацию причиной или провоцирующим фактором возникновения либо рецидива болезни Ходжкина. Локальная трансформация B-клеток, характерная для злокачественной гранулемы, вероятно, может быть спровоцирована действием таких факторов, как:

Инфицирование вирусами Эпштейна-Барр. В 40-70% случаев В-клеточная лимфома EBV-позитивна. Возбудитель является герпесвирусом 4-го типа (HHV4), тропен к B-лимфоцитам, в результате длительного латентного персистирования способен оказывать на иммунные клетки трансформирующий эффект с экспрессией мембранных белков и запуском механизмов апоптоза. Некоторые авторы в числе возбудителей, вызывающих онкотрансформацию B-клеток, также называют микобактерии туберкулеза, герпесвирусы 6-го типа, ВИЧ.
Воздействие мутагенов. При EBV-негативных формах лимфомы не исключено влияние других неблагоприятных факторов внешней среды. Генные аберрации, способствующие малигнизации лимфоидной ткани, могут происходить под влиянием профессиональных вредностей (работа с производственными ядами), химио- и лучевой терапии, некоторых лекарственных средств (фенитоина и аналогов). Предположительно у ряда пациенток возможен генетически наследуемый дефект систем сдерживания опухолевой трансформации и роста.
Вероятность возникновения В-клеточной лимфомы повышается при приеме иммунодепрессантов после трансплантации органов. В группу риска также входят беременные с врожденными нарушениями иммунитета (болезнью Вискотта-Олдрича) и аутоиммунными расстройствами (ревматоидным артритом, синдромом Шегрена, системной красной волчанкой, целиакией).

Патогенез
Механизм развития лимфомы Ходжкина у беременных аналогичен онкогенезу, происходящему вне гестационного периода. Под влиянием вирусов Эпштейна-Барр и других мутагенных факторов происходит ряд иммуногистохимических процессов, позволяющих перерожденным B-клеткам избегать апоптоза и цитолитического действия Т-киллеров, подавлять иммунную реакцию тканевого микроокружения на неоплазию. По мнению большинства онкогематологов, перерождению подвергаются герминативные лимфоидные B-клетки, которые происходят из зародышевого центра фолликула лимфатического узла.

Патогенез болезни Ходжкина представлен сложными изменениями на уровне транскрипционных факторов, TNF-белков, хемокинов, цитокинов. Утрата регуляторных механизмов апоптоза приводит к неконтролируемому размножению перерожденных B-лимфоцитов — одноклеточных клеток-предшественников Ходжкина и гигантских многоядерных клеток Рид-Березовского-Штернберга. Раковая пролиферация сопровождается ухудшением гуморального иммунитета и реактивным ответом в виде разрастания соединительной ткани. У большинства беременных с лимфогранулематозом прогрессирует недостаточность T-клеточного иммунитета, что впоследствии приводит к развитию интеркуррентных бактериальных, вирусных, грибковых, протозойных инфекций, осложняющихся септическими состояниями.

Классификация
При систематизации вариантов лимфомы Ходжкина учитывают гистологические особенности неоплазии, стадию заболевания, выраженность интоксикационных явлений. Такой подход позволяет наиболее точно прогнозировать течение злокачественной гранулемы и предложить женщине оптимальное решение с учетом возможной пролонгации беременности. Исход заболевания и гестации во многом зависит от типа опухоли. Онкологи различают:

Лимфогранулематоз с нодулярным склерозом. Определяется у 60,3% беременных со злокачественной гранулемой. Поражаются преимущественно лимфоузлы средостения, лимфоидная ткань делится на отдельные участки («узлы») фиброзными тяжами. Заболевание обычно имеет благоприятный прогноз. В препарате определяются классические многоядерные и лакунарные клетки.
Смешанноклеточный вариант болезни Ходжкина. При беременности диагностируется у 32,8% заболевших пациенток, протекает менее благоприятно. Как правило, в процесс вовлечены несколько групп лимфоузлов в разных областях, выражена общеклиническая симптоматика. Гистологически проявляется полиморфизмом клеточных элементов.
Лимфоидное истощение. Редкий неблагоприятный вариант лимфогранулематоза у беременных. Выявляется в 1,4% случаев. Характерна диссеминация онкоклеток с экстралимфатическими повреждениями и значительным угнетением иммунитета. В биоптате присутствуют пласты малигнизированных клеток и фиброзные тяжи, отсутствует нормальная лимфоидная ткань.
Низкопрогредиентная и прогностически наиболее благоприятная лимфома с лимфоидным преобладанием (лимфогистиоцитарный вариант заболевания) и недифференцированные типы неоплазии при гестации возникают крайне редко. При разработке тактики сопровождения беременности акушеры-гинекологи обязательно учитывают стадию онкологического процесса. С учётом количества и локализации поражённых областей, структур (селезенки, вилочковой железы, лимфатического окологлоточного кольца, пейеровых бляшек, аппендикса), экстранодулярных тканей, выраженности клинических симптомов, размеров неоплазии различают 4 стадии болезни Ходжкина. В целом прогноз беременности ухудшается по мере прогрессирования заболевания.

Симптомы ЛХ у беременных
В большинстве случаев первым признаком лимфогранулематоза являются увеличенные безболезненные плотноэластичные лимфатические узлы, которые не спаяны с окружающими тканями и могут образовывать конгломераты. У 70-75% пациенток поражаются шейная и надключичная области, у 15-20% — подмышечная и средостение, у 10% — пах. Позднее всего выявляется поражение медиастинальных лимфоузлов, которые при значительном увеличении сдавливают бронхолегочную ткань, вызывая кашель и затруднение дыхания. Возможно возникновение генерализованного кожного зуда и транзиторной болезненности пораженных лимфоузлов после приема алкоголя.

У 20-30% беременных с ходжкинской лимфомой III-IV стадии выявляются системные общеинтоксикационные симптомы — беспричинное повышение температуры более 38° С, профузные ночные поты, снижение веса на 10% и более, ухудшение аппетита, слабость, что служит прогностически неблагоприятным признаком. У части пациенток отмечаются тяжесть и распирание в левом подреберье, свидетельствующие об увеличении селезенки. При вовлечении в процесс печени часто возникает желтуха, при сдавливании сосудов пораженными паховыми и тазовыми лимфоузлами отекают нижние конечности. У женщин с компрессией верхних дыхательных путей определяются хрипы и одышка. В редких случаях возникают невралгии, паралич верхних или нижних конечностей с утратой двигательной функции, нарушение глотания и речи.

Осложнения
Осложненное течение беременности определяется у 64,7% женщин с лимфомой Ходжкина. Наиболее часто гестация осложняется вирусно-бактериальными инфекциями. У 19,6% беременных обостряется герпетическая инфекция, из них у 10,8% определяется генитальный герпес, у 9,8% часто возникают ОРВИ, у 8,8% наблюдается гестационный пиелонефрит или рецидивирует хронический пиелонефрит. У 18,6% пациенток выявляется анемия. Угроза прерывания беременности в одном или всех трех триместрах диагностируется у 30,4% заболевших, гестозы — почти у 20%. Частота развития фетоплацентарной недостаточности составляет 8,8%, задержки развития плода — 2,9%, у новорожденного возможны нейтропения и тромбоцитопения.

Медикаментозное и лучевое лечение лимфогранулематоза на протяжении первых 2 недель после зачатия провоцирует спонтанный выкидыш. В период органогенеза (на 2-8 неделях гестации) препараты с низкой молекулярной массой индуцируют врожденные аномалии развития, начиная с 3-го месяца гестационного срока – вызывают задержку роста плода. Частота тяжелых полиорганных пороков при проведении полихимиотерапии в 1 триместре беременности достигает 10-25%. Вероятность радиационно-индуцированных генетических дефектов увеличивается на 1% с каждым 1 Гр поглощенной дозы ионизирующего излучения. Экранирование брюшной полости позволяет уменьшить риск мутагенеза вдвое. У женщин после химиолучевой терапии частота последующих многоплодных беременностей достигает 12%, что в 10-20 раз выше по сравнению с общей популяцией.