Молекулярно-генетические методы оценки эффективности лечения хронического миелолейкоза

Необходимо подчеркнуть, что, несмотря на более высокую эффективность используемых сегодня протоколов лечения хронического миелолейкоза по сравнению с ранее применявшимися программами, они все еще нуждаются в усовершенствовании. Происходит их «доводка»: подбор наиболее эффективных и наименее токсичных доз, ритма введения и т. д. В этой важнейшей работе, которая ведется во многих гематологических клиниках мира, роль цитогенетического анализа и молекулярно-генетических исследований (FISH, ПЦР) очень велика.

Эти исследования позволяют установить «узловые точки» времени и конкретные показатели, которые дают возможность оценивать эффект терапии и прогнозировать дальнейшее течение болезни. Пока для лечения хронического миелолейкоза применяли миелосан и гидроксимочевину, все клетки костного мозга оставались Ph-позитивными при достижении клинико-гематологической ремиссии, однако интерферон, гливек и трансплантация костного мозга коренным образом изменили ситуацию: у многих больных наблюдается цитогенетический ответ разной степени выраженности. Возникла необходимость количественной оценки цитогенетического ответа на лечение, поскольку обнаружена явная зависимость продолжительности жизни от выраженности этого ответа. Критерии разных авторов имеют определенные различия, но эти различия не имеют принципиального значения. Важна степень уменьшения клона с Ph-хромосомой в костном мозге больного.

Выделяют полный ответ, когда после лечения не удается обнаружить клеток с Ph-хромосомой, частичный большой ответ, когда количество таких клеток снижается до 60—70 %, и малый, когда количество нормальных метафаз (без Ph-хромосомы) в костном мозге не превышает 5—10 %. В ряде случаев количество Ph-позитивных клеток не уменьшается. При лечении интерфероном цитогенетический ответ удается получить не у всех больных, а только у 20—30 %, причем полный —у 8—12 % больных. Выявлен параллелизм между цитогенетическим и клиническим эффектами интерферона. При полном ответе пятилетняя выживаемость составляет 90 %, при малом — 76 %. Применение гливека вызывает клинический и цитогенетический ответы значительно чаще, чем интерферон. Полный цитогенетический ответ гливека наблюдается примерно в 70 % случаев.

Конечно, большое значение имеют дозы препаратов и весь комплекс терапевтических средств. При лечении интерфероном полный ответ, если и достигается, то обычно не ранее чем через 8—12 мес (от 6 мес до 4 лет). Уже через 3—6 мес от начала лечения гливеком можно ждать некоторого уменьшения количества Ph-позитивных клеток в костном мозге. У большинства больных полный ответ отсрочен. Так, через 6 мес большой ответ обнаруживается только в 11 % случаев. Представление о сроках возможного полного ответа на гливек меняется по мере накопления опыта. Так в 2003 г. J. Cortes и соавт. привели следующие данные: если по прошествии 12 мес от начала лечения удалось получить хотя бы малый ответ, то существует вероятность получить позже больший ответ у 50—90 % больных, причем у 40 % из них ответ может быть полным.

У больных с относительно поздним ответом продолжение лечения гливеком может дать хорошие отдаленные результаты. Молекулярная ремиссия через 10 мес от начала лечения определяется примерно у 20 % больных, получавших относительно высокие дозы гливека. В 2003 г. опубликованы результаты обследования 15 больных хроническим миелолейкозом, находящихся в стойкой полной ремиссии (от 1 до 61 мес) на фоне лечения гливеком. У всех больных наблюдали постоянное присутствие клеток, маркированных геном (или транскриптом) BCR-ABL, причем таких клеток было больше во фракции CD34-позитивных элементов, чем среди всех клеток костного мозга. Количество этих клеток то нарастало, то уменьшалось, и это не зависело от сроков, прошедших от начала ремиссии, или длительности лечения.

Важно, что гливек позволяет получить клинический и гематологический ответ даже у больных в фазе акселерации болезни и при лечении бластного криза, однако в последнем случае ремиссии обычно короткие. Изучали возможность прогнозирования ответа на гливек (иматиниба мезилат) в фазе акселерации хронического миелолейкоза с помощью исследования эволюции кариотипа. Препарат давали 71 больному в дозе 600 мг. Оказалось, что положительный эффект может быть довольно стойким, если эволюция кариотипа является единственным признаком акселерации.

В тех случаях, если акселерация проявлялась комплексом симптомов, включая эволюцию кариотипа, можно было не всегда, а лишь изредка рассчитывать на положительный ответ, причем только кратковременный. При мониторинге большой группы больных, леченных гливеком, установили, что существует корреляция между глубиной цитогенетического ответа и длительностью клинико-гематологической ремиссии. Пока срок наблюдения за первичными больными хроническим миелолейкозом, леченными гливеком, невелик, так как отсчет ведется с 2001 г. Еще неясно, насколько этот препарат улучшит отдаленные результаты лечения больных хроническим миелолейкозом.