Молекулярные биологи раскрывают новое понимание развития опухоли

Молекулярный биолог из Университета Делавэра Мона Батиш и сотрудники Гарвардской медицинской школы и Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе определили новую циркулярную рибонуклеиновую кислоту (РНК), которая повышает активность опухолей в опухолях мягких и соединительных тканей. Обнаружение этой новой генетической единицы может улучшить понимание генетики рака и того, как рак идентифицируется и лечится. Исследователи недавно сообщили о своих выводах в новой статье в Cell Research, журнале Nature. Батиш был соавтором команды, в которую входили Джления Гварнерио, ведущий автор статьи и доцент биомедицинских наук в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе и в Медицинском центре Cedars-Sinai; Пьер Паоло Пандольфи, заведующий кафедрой медицины Арести и профессор медицины и патологии в Гарвардской медицинской школе; и коллеги из Гарвардской медицинской школы Beth Israel Deaconess Medical Center, Университета Рутгерса и Университетской больницы Ольборга в Дании.

РНК — это одноцепочечная молекула, которая производится ДНК — кодом жизни — в наших телах. Messenger RNA (мРНК) действует как курьер, доставляя инструкции из кода ДНК в машины для производства белка и, таким образом, диктуя состав белков в клетке. Помимо мРНК, существует много других типов РНК, которые не несут код для белков, но выполняют другие важные функции в клетках. В совокупности они известны как некодирующие РНК. Новый класс некодирующей РНК, названный кольцевой РНК, был открыт в 1970-х годах. Циркулярная РНК (циррНК) изначально считалась вирусом, потому что большинство молекул РНК являются линейными, что означает, что их генетическая последовательность всегда движется в прямом направлении. В противоположность этому, циркРНК является круговой, хотя она имеет ту же генетическую последовательность, что и линейная РНК.

«При определенных условиях системы обработки РНК могут быть обмануты, думая, что они должны соединить цели», — сказал Батиш, доцент кафедры медицинских и молекулярных наук в Колледже наук о здоровье UD. «Когда возникает эта ошибка, она создает обратную петлю в генетической последовательности РНК, а затем продолжает идти — вроде как, когда вы получаете излом в середине ожерелья». Эта петля отделяется и сохраняется в виде кольцевой РНК внутри клетки. Долгое время исследователи считали, что эта ошибка, процесс, известный как обратное соединение, ничего не значила. Но когда в 1990-х годах произошло секвенирование генома, ученые начали находить кольцевую РНК в тканях мозга и других тканях. К 2014 году они поняли, что кольцевая РНК важна, и сегодня существует целая область, которая рассматривает кольцевую РНК как биомаркер для болезней, особенно рака.

В статье исследователи описывают новую циррНК, генерируемую геном Zbtb7a, обнаруженную в опухолях мягких тканей, таких как мезенхимальные опухоли. В своей линейной форме эта РНК образует подавляющий опухоль белок, который останавливает рост рака, согласно предыдущему исследованию из исследовательской лаборатории Пандольфи в Гарварде. Однако, когда одна и та же РНК образует циррНК (то есть получает «излом»), кольцевая РНК работает независимо, чтобы сделать опухоль более активной, эффективно заглушая подавляющий опухоль белок. Согласно Батиш, это первый раз, когда этот тип антагонистической, стимулирующей опухоль роли цирРНК был показан в связи с линейной РНК с той же генетической последовательностью. Теоретически, обе цепи РНК должны выполнять одну и ту же функцию, потому что они происходят из одного и того же генетического материала, но они этого не делают.

Чтобы подтвердить свои выводы, исследователям был необходим способ определить, является ли РНК линейной или кольцевой, поскольку они имеют один и тот же генетический код. Вот тут-то и пригодился опыт Батиша. «Вы сами не видите РНК, так что вы должны пометить ее», — сказал Батиш. «Но если вы маркируете это чем-то, что является специфичным для последовательности, трудно сказать, является ли он линейным или круговым, потому что генетический код выглядит одинаково». Батиш ранее работал над зондами, которые «освещали» каждую РНК в отдельной клетке как единое яркое пятно под флуоресцентным микроскопом, чтобы понять, как биологические системы работают на клеточном уровне. Она адаптировала этот метод для различения кольцевой РНК от ее линейного аналога РНК от того же гена с помощью метода сочетания цветов. «По сути, это похоже на создание рисунка из бисера на ожерелье. Скажем, РНК, с которой мы работаем, содержит красные и зеленые шарики. Мы знаем, что круговая РНК представляет собой замкнутый круг только из зеленых шариков, поэтому мы добавляем зонды для красного и зеленого цветов». шарики, а затем сфотографировать их под флуоресцентным микроскопом «, сказал Батиш. «Если мы видим сигнал для красного и зеленого в одном и том же месте, который в образце отображается как желтый (комбинация зеленого и красного), мы знаем, что это линейная РНК. Если в нем нет красного, он должен быть круглым РНК.»

Этот метод позволил им одновременно визуализировать линейную и кольцевую РНК в пределах одной клетки. «Впервые мы поняли, что РНК с одинаковой генетической последовательностью может иногда выполнять две роли, в данном случае и как супрессор рака, и как промотор рака, и что это изменение роли происходит на уровне РНК», сказал Батиш. «Идентификация этой новой генетической единицы открывает новые возможности для понимания генетики рака и роли циррНК в биологии рака». И поскольку создается уникальное соединение, где концы циррНК объединяются, Батиш сказал, что они могут разработать протоколы лечения для уникальной нацеливания на кольцевую РНК, но оставить линейную РНК в покое. Это может обеспечить путь к целевому лечению, чтобы не дать кольцевой РНК отключить эффект подавления рака в организме.