Наследственные заболевания: возможные причины

Под термином «наследственные заболевания» подразумевают болезни, которые передаются ребенку от его родителей. Причиной патологических изменений, передающихся следующим поколениям, является изменение генетического кода человека. В генетическом коде человека сосредоточена вся информация о человеке, которая будет сопровождать его всю жизнь. В его генах скрыты данные о структуре многочисленных белков, из которых и при участии которых происходит строительство всех органов и тканей человека, а также биологически активных молекул, осуществляющих регуляцию такого строительства. Причины, вызывающие генетические аномалии не всегда точно ясны.

Все наследственные болезни делятся на основные 2 группы: Генные, обусловленные мутациями ДНК ядер клеток. Хромосомные аномалии. Под термином «мутация» подразумевают изменение генома человека, заключающееся в нарушении структуры ДНК — замены одних нуклеотидов на другие, передающееся по наследству, которые ведут в свою очередь к изменению аминокислотной последовательности в белках и их свойств.

Мутации могут быть в определенной степени безвредными, поскольку возникшие в ряде случаев изменения не затрагивают важные реакции (например, дальтонизм). Однако во многих случаях они становятся критичными, приводя к серьезным заболеваниям. К таким болезням можно отнести фенилкетонурию, муковисцидоз, гемофилию и многие другие. Под хромосомными аномалиями понимают изменение количества и структуры хромосом, передающееся ребенку. При хромосомных аберрациях происходят структурные перестройки хромосом. Регистрируются такие изменения как: увеличение количества хромосом (трисомии, полисомии), утрата одной из парных хромосом (моносомия), потеря участка хромосомы (делеции), транслокация (перенос части хромосомы на другую хромосому) и инверсии, заключающиеся в повороте участка хромосомы.

Всего генетический код человека насчитывает около 30 000 генов. Поэтому можно было бы считать, что и количество белков должно составлять такое же количество. В связи с этим ученые признали правило «один ген — один белок/одна полипептидная цепь» или «один ген — один признак». Однако после детального изучения выяснилось, что это не так. В процессе сложных процессов считывания генетического кода с одного гена может в дальнейшем синтезироваться несколько полипептидных цепей (белков). Не вдаваясь в детали сложного процесса, его можно описать так: в процессе созревания матричной РНК, с которой далее происходит образование белков, из прематричной РНК вырезаются ее компоненты — интроны. Оставшиеся экзоны, в которых и закодирована аминокислотная последовательность белков, и их комбинации образуют различные мРНК. Этот процесс называется альтернативным сплайсингом.

В результате с одного гена образуется несколько зрелых мРНК, в которых закодированы различные аминокислотные последовательности фактически одного и того же белка. По определенной логике этот белок должен обладать одними и теми же функциями. Однако, как оказалось, на платформе одного гена создается несколько белков, различных по структуре и функциям. В результате таких реакций происходит образование родственных белков, участвующих обеспечении той или иной функции в клетке человека. Таким образом, с одного гена может синтезироваться несколько изоформ белка. Поэтому количество реализованного генетического материала может быть очень велико. Все это создает чрезвычайно большое количество разнообразных биологических молекул, из которых состоит организм человека, а также животных.

Большинство генов человека подвергается альтернативному сплайсингу (по некоторым данным, более 90%), что значительно увеличивает разнообразие белкового состава. Часть образовавшихся белковых продуктов обладают функциональными свойствами, а часть нет. Разнообразие изоформ белков с одного гена теоретически может формировать различные «способности» человека. Например, c гена Slo в результате сплайсинга во внутреннем ухе человека синтезируется несколько сотен белковых продуктов. Этот белок определяет длину волосковых клеток, которые отвечают за восприятие звука и трансформацию звукового сигнала в нервный импульс. Таким образом, данный белок (его изоформы) участвуют в определении частоты звуков, что может определять степень различия в восприятии звуков. Изучение альтернативного сплайсинга привлекает внимание еще и потому, что в последние годы получены интересные данные об участии этого механизма в процессах канцерогенеза (формирования опухолевого роста).

В последнее время стало актуальным изучение механизмов сплайсинга при развитии онкологических заболеваний простаты у мужчин. Например, изучение структуры фермента липооксигеназы-2 в ткани простаты показало, что ген этого фермента подвержен альтернативному сплайсингу. В результате чего образуется несколько изоформ этого фермента, которые свою очередь отрицательно влияют на клеточный цикл клеток простаты и дифференцировку клеток этой железы. Был сделан вывод о возможном влиянии этих белков в развитии опухоли простаты. Другое серьезное заболевание, такое, как рак молочной железы, также может быть связано с механизмами альтернативного сплайсинга. Было обнаружено, что в клетках грудной железы в результате сплайсинга происходит увеличение синтеза TBX3 и образование его новой формы TBX3+2a.

TBX3 представляет собой белок — транскрипционный фактор, контролирующий синтез мРНК, вызывающий дифференцировку клеток и участвующий во многих биохимических процессах. Мутации гена, кодирующие этот белок, приводят к развитию многочисленных синдромов, среди которых: нарушение функции грудной железы при продуцировании молока, различные нарушения в половой сфере, задержка роста, проблемы с весом и развитием зубов, а также многие другие аномалии. Имеются данные, что изоформа TBX3+2a, образующаяся в результате сплайсинга, может участвовать в развитии опухоли молочной железы у женщин. Было также показано, что и митохондриальные заболевания имеют связь с альтернативным сплайсингом. Выполнены работы, в которых показано, что альтернативный сплайсинг фермента топоизомеразы митохондрий связан с нейродегенеративными заболеваниями и с механизмами старения. Механизм альтернативного сплайсинга позволяет расширять разнообразие белков без увеличения числа генов и способствует эволюционному развитию живых существ. Однако наличие тысяч различных генов и происходящих мутаций являются источником многочисленных генетических патологий.

Весь генетический материал человека и животных находится в специальных структурах — хромосомах. Эти структуры имеют сложное строение, роль которых заключается в хранении информации, и ее передачи поколениям при слиянии половых клеток мужчины и женщины (сперматозоида и яйцеклетки). Исследования показывают, что если вытянуть все ДНК (гены), хранящиеся в хромосомах в одной клетке человека, то получиться нить длиной в 2 метра. Так компактно уложен генетический материал в хромосомах, хранящихся в ядре клеток человека. В нормальных условиях при передаче наследственной информации от здоровых родителей к потомству передается определенный набор хромосом, как от матери, так и от отца. Соответственно, и гены одного и того же белка ребенок получает от матери и от отца. Если реализация этой информации происходит без изменений, то ребенок получает полный набор из 46 хромосом, содержащий «здоровые» гены.

В этом случае можно ожидать рождения здорового ребенка с набором генов, которые передадутся и следующим поколениям. К сожалению, геном человека подвержен многочисленным воздействиям, которые приводят к искажению генетического кода и синтезу аномальных белков (ферментов, регуляторных белков, строительных белков). Несмотря на то, что в клетке человека существует система защиты, нацеленная на репарацию (исправление) структуры ДНК при ее повреждении и, соответственно, генетического материала, периодически происходящие мутации изменяют последовательность кода, приводя, в конечном счете, к синтезу белков с измененными функциями. Основные факторы, приводящие к изменению генетического материала подразделяются на: физические, химические и биологические: К физическим факторам относят ионизирующее излучение. К широко распространенным химическим мутагенам относят пестициды и длительное влияние ряда лекарственных средств. К биологическим мутагенам причисляют различные группы вирусов. В настоящее время обнаружено около трех тысяч заболеваний человека, связанных с наследственностью. Многие из них являются серьезными патологиями, которые приводят к потере социализации и инвалидности.

В целом, можно сказать, что изменение генетического кода может привести к существенному изменению каких-либо биохимических реакций в клетке человека. Они приводят к выраженным патологиям, которые часто не совместимы с жизнью или приводят к развитию различных болезней. Примером такого заболевания может быть довольно распространенная непереносимость молока (непереносимость лактозы/лактазная недостаточность). Непереносимость молочных продуктов связана с наличием в молоке сахара — лактозы. Этот сахар распадается в кишечнике человека под действием фермента лактазы, который находится в клетках кишечника — энтероцитах. Его аминокислотная последовательность закодирована в гене LCT, располагающегося на второй хромосоме (2q21.3). В свою очередь ген LCT регулируется интроном гена MCM6. Изменения в гене MCM6 (замещение цитозина С на тимин Т) приводят к изменению работы гена LCT и, соответственно, к уменьшению синтеза мРНК фермента и снижению активности фермента лактазы, расщепляющего сахар лактозу.

Избыточное содержание этого сахара в кишечнике приводит к появлению определенных клинических проявлений — диарея, метеоризм, боли в животе. Люди с таким заболеванием перестают употреблять в пищу молочные продукты и, соответственно, уменьшается потребление кальция. В дальнейшем это сказывается на общем росте ребенка, а в более зрелом возрасте из-за дефицита кальция способствует риску развития остеопороза. По статистике, данное заболевание регистрируется в Российской Федерации у 15% населения. В зависимости от наличия генов, получаемых от родителей (аллелей), выраженность клинических проявлений может быть различной — от хорошего усвоения лактозы (генотип Т/Т) и до развития выраженных клинических проявлений (генотип С/С). Генотип С/Т связан с риском развития остеопороза у взрослых. Наследственные заболевания могут быть детерминированы одним геном, как это показано на примере лактазной недостаточности, а также проявиться вследствие нарушения работы нескольких генов (полигенные дефекты). К таким полигенным заболеваниям относят сахарный диабет, синдром Melas, бронхиальную астму, ишемическую болезнь сердца, шизофрению и многие другие патологии. Полигенные заболевания реализуются при взаимодействии комбинаторики различных аллелей (аллель — различные формы одного и того же гена на гомологичных хромосомах) и условий внешних факторов.