Наследственный рак яичников

Общие сведения
Наследственный (семейный) рак яичников – карцинома женских гонад, ассоциированная с генеративными (герминальными) генными мутациями. Частота таких мутаций среди европейцев составляет в среднем 0,2–0,5% и резко (в 4-10 раз) повышена у евреев ашкенази. На наследственно обусловленные формы приходится 10-19% всех злокачественных эпителиальных новообразований яичников. Средний возраст больных ‒ 48 лет (против 56 лет при спорадическом раке), нередко наследственный рак манифестирует и у более молодых женщин. Риск развития раковой опухоли у женщин-носителей мутации составляет 11-40%, а при отягощённом семейном анамнезе возрастает в 1,1-1,5 раза. Опухолевый процесс в яичниках часто сочетается с карциномами других органов – как репродуктивной системы, так и экстрагенитальными.

Причины наследственного рака яичников
Причиной семейного рака женских гонад является генеративная мутация — повреждение определённых генов в хромосомах половых клеток, передающееся последующим поколениям. К генным нарушениям может приводить воздействие ионизирующего излучения, пестицидов и сельскохозяйственных удобрений, растворителей, алкалоидов, ряда лекарственных препаратов, инфекционных агентов.

Впервые возникшая герминальная мутация проявляется лишь в следующей генерации, то есть повышенному риску рака будут подвержены сибсы (родные сёстры и братья) этого поколения и их дети, но не пробанды (родители, у которых возникла генетическая мутация). В настоящее время известны следующие наследственные состояния, одним из проявлений которых является овариальная карцинома:

Синдром рака молочной железы и яичника. Обусловлен мутацией в генах BRCA1 и BRCA2 и является основной причиной наследственного овариального рака (доля BRCA-ассоциированных карцином составляет 90-95% всех семейных злокачественных опухолей яичника). Риск развития рака яичника при герминальной мутации BRCA1 достигает 44%, а BRCA2 – 27%. К другим клиническим проявлениям синдрома относятся злокачественные опухоли органов пищеварительной системы, меланома. Одной из разновидностей синдрома является семейный органоспецифичный рак яичника, протекающий изолированно, не сочетаясь с первично-множественными неоплазмами других органов.
Синдром Линча второго типа (наследственный неполипозный колоректальный рак). Ассоциирован в основном с мутациями в генах MLH1, MSH2. Клинические проявления включают опухоли желудочно-кишечного тракта, женской репродуктивной системы и ряд других.
В группе риска развития наследственного рака яичника находятся женщины, среди близких кровных родственниц которых регистрировались карциномы молочных желёз, яичников, тела матки, толстой кишки и поджелудочной железы, меланома, а по мужской линии – указанные экстрагенитальные опухоли, рак простаты и первичный рак брюшины. Особая роль в плане риска отводится карциноме груди у кровных родственников мужского пола, ранним (до 40-50 лет) эпизодам рака и их первично-множественной (синхронной или метахронной) форме – поражению нескольких разных или парных органов.

Риск развития неоплазии у носителей мутации накапливается с возрастом и имеет прямую зависимость от распространённости наследственных синдромов среди родственников. Значимые для большинства типов спорадического овариального рака факторы риска (нарушения функции яичников, нереализованный репродуктивный потенциал, медикаментозная стимуляция овуляции, гиперэстрогения) практически не влияют на развитие наследственных карцином, поскольку в клетках 80-90% этих опухолей отсутствуют рецепторы эстрогена, прогестерона и эпидермального фактора роста.

Патогенез
Мутации, связанные с наследственной предрасположенностью к овариальному раку, поражают гены, несущие функцию подавления опухолевого роста. Клинически значимые «поломки» приводят к нарушению механизмов восстановления разрывов ДНК и накоплению множественных ошибок в её структуре. В результате утрачивается способность организма к своевременному опознанию и уничтожению изменённых клеток, что влечёт нарушение их дифференцировки, неконтролируемую пролиферацию, инвазию в соседние структуры и формирует высокозлокачественный фенотип опухоли. Нарушением синтеза белка, ответственного за репарацию ДНК, обусловлена и уязвимость клеток перед лечением антибластомными препаратами.

Патогенез наследственного рака яичников до конца не изучен, однако результаты последних исследований позволяют полагать, что источником опухоли является не эпителий капсулы яичника, как считалось ранее, а эпителиальная выстилка маточных труб и брюшины (чем можно объяснить морфологическое и клиническое сходство рака яичника с первичной перитонеальной карциномой). Основной и самый ранний путь метастазирования овариального рака – имплантационный, с поражением брюшины, большого сальника, органов малого таза и капсул печени, селезёнки. Другим характерным путём распространения метастазов является лимфогенный – сначала поражаются забрюшинные лимфатические узлы, затем периферические. Гематогенное метастазирование встречается крайне редко, при этом поражается лёгкое, печень, головной мозг.

Классификация
Наиболее полно оценить анатомическую распространённость опухоли с целью правильной постановки диагноза, определения прогноза и выработки рационального лечения позволяет классификация TNM. Наряду с TNM, в онкологии и гинекологии активно используется классификация неоплазий, разработанная Международной федерацией гинекологов и акушеров (FIGO), которая отражает последовательное развитие опухолевого процесса по стадиям. Ниже представлена классификация FIGO пересмотра 2014 года (в скобках указаны соответствующие значения TNM):

Стадия I (T1N0M0). Опухолевый процесс ограничен яичниками. Выделяют 5 подстадий в зависимости от одно- или двусторонней локализации процесса, наличия раковых клеток в смывах с брюшины, повреждения капсулы яичника в пред- или интраоперационный период.
Стадия II (T2N0M0). Опухоль распространяется на органы малого таза. Включает две подстадии – поражение только половых органов и вовлечение в процесс других структур.
Стадия III (T3N0M0 или T1-3N1M0). Опухоль поражает брюшину за пределами малого таза или (и) регионарные лимфоузлы (необходимо морфологическое подтверждение). В зависимости от размеров метастазов и их локализации внутри стадии выделяют 5 подстадий.
Стадия IV (T1-3N0-1M1). Имеются метастазы в отдалённых органах (исключая внутрибрюшинные) и периферических лимфоузлах. Включает 2 варианта – наличие злокачественных клеток в плевральном выпоте и вовлечение других дистантных органов.
Симптомы наследственного рака яичников
Первыми субъективными признаками опухоли могут быть проявления паранеопластического синдрома – снижение аппетита, слабость и быстрая утомляемость, общее недомогание, субфебрилитет. По мере роста опухоли симптоматика становится более выраженной, присоединяются тупые распирающие боли в области пупка, нижней части живота, эпигастрия, подреберья. Сдавление кишечника сопровождается тошнотой, рвотой, запорами, вздутием живота, неприятными ощущениями во рту, а сдавление мочевыводящего тракта – частыми позывами на мочеиспускание, затруднением отхождения мочи. При асците увеличивается объём живота, скопление выпота в брюшной полости и в плевре проявляется усиливающейся одышкой, кашлем, сердцебиением, ощущением дурноты в ответ на привычные ранее нагрузки. Распространение процесса на маточные трубы и матку может сопровождаться серозно-кровянистыми выделениями.

Кожные покровы сначала имеют бледный вид, затем приобретают землисто-серый цвет с желтоватым оттенком (ввиду присоединения гемолитической анемии, сдавления или прорастания опухолью билиарной системы). Чаще всего наблюдается снижение веса, однако кахексия не характерна для больных даже с запущенным раком яичника, их вид не всегда может соответствовать тяжести заболевания. Нередко рак яичника сопровождают тромбофлебиты и флеботромбозы таза и нижних конечностей, проявляющиеся болью, уплотнением, гиперемией по ходу поражённой вены. Иногда при овариальной карциноме отмечается характерное выпячивание пупка – появление пупочной грыжи обусловлено выходом за пределы пупочного кольца поражённого опухолью большого сальника.

Осложнения
Осложнения могут быть связаны с местным распространением опухоли, сосудистыми проявлениями паранеопластического синдрома, отдалёнными метастазами. У молодых больных нередко возникает перекрут ножки новообразования, сопровождающийся картиной острого живота. Такое состояние может приводить к некрозу, перитониту, бурному прогрессированию рака. Подобными последствиями грозит и ущемление сальника. Тромбозы могут повлечь тромбоэмболию лёгочной артерии. В результате длительного накопления асцитической жидкости развивается выраженная сердечно-лёгочная недостаточность. Сдавление толстой кишки может закончиться полной кишечной непроходимостью и смертью. Метастазы в печени, лёгких, головном мозге вызывают серьёзные расстройства и значительно ухудшают качество жизни, распространение процесса приводит к летальному исходу.