О потенциальном противоопухолевом эффекте витамина В12

Среди используемых в неврологии лекарственных средств витамин В12 (цианкобаламин и др.) и другие витамины группы В занимают особое место. Витамин В12 используется, прежде всего, для лечения болевого синдрома и восстановления миелиновых оболочек нервов. У пациентов с гиповитаминозом В12 отмечаются онемение или покалывание конечностей, атаксия, возможно возникновение стойкого парапареза нижних конечностей. Осмотр невролога часто выявляет нарушение чувствительности (болевой, тактильной, вибрационной), повышение сухожильных рефлексов, симптомы Ромберга и Бабинского, признаки периферической полиневропатии и фуникулярного миелоза. При тяжёлой В12-дефицитной анемии могут развиваться психические нарушения – бессонница, депрессия, психозы, галлюцинации, деменция [1].

Дефицит витамина B12 наиболее часто встречается у пациентов в пожилом и старческом возрасте. Дефицит витамина B12 у пожилых людей является проблемой во всем мире и затрагивает не менее 10–15% людей в возрасте старше 60 лет [2]. Атрофический гастрит, в т.ч. возрастной, является основной причиной дефицита B12 вследствие ухудшения всасывания витамина В12 из пищи [3]. Кроме того, гипохлоргидрия при атрофическом гастрите приводит к избыточному росту патогенных бактерий в желудке и тонком кишечнике, что не только приводит к дальнейшему ухудшению всасывания витамина В12, но и к захвату патогенными бактериями витамина В12 для собственных нужд [4].

Последствия дефицита витамина B12 в пожилом возрасте весьма разноплановы. Во-первых, при дефиците кофермента 5-дезоксиаденозилкобаламина накапливаются токсичные метилмалоновая и пропионовая кислоты, которые повреждают миелиновые оболочки, нейроны и провоцируют болевой синдром. Во-вторых, недостаток метилкобаламина нарушает синтез нуклеиновых кислот и метилирование ДНК, что приводит к расстройству образования и созревания эритроцитов, нарушению функции транспорта кислорода и, следовательно, к развитию анемического синдрома. В-третьих, нарушения фолатного метаболизма, обезвреживания гомоцистеина, метилирования ДНК, биосинтеза нуклеотидов, возникающие на фоне дефицита витамина В12, способствуют канцерогенезу [1].

Роль гиповитаминоза В12 как фактора канцерогенеза зачастую недооценивается. Между тем опухолевые заболевания (в частности, опухоли желудка и кишечника) сопровождаются дефицитом витамина B12. При этом, с одной стороны, было показано, что некоторые виды опухолей являются своего рода «ловушками» витамина В12, захватывая витамин из организма пациента и создавая недостаточность витамина В12 в организме. При распаде клеток таких опухолей у пациентов отмечаются кратковременные периоды повышения концентрации витамина В12 в плазме крови. С другой стороны, результаты многочисленных экспериментальных исследований указали на то, что витамин B12 может ингибировать рост опухолевых клеток. Данных о стимулирующем действии витамина B12 на рост опухолей не имеется [5].

Более того, витамины группы В проявляют противоопухолевые эффекты. Например, витамин B12, тиамин, рибофлавин, фолиевая кислота защищают от возникновения плоскоклеточного рака шейки матки [6]. Другой пример – при сниженных уровнях витамина B12 в сыворотке крови у женщин в постменопаузе риск развития рака молочной железы достоверно повышается [7]. Адъювантная терапия витаминами группы В снижает тяжелые токсические осложнения при проведении химиотерапии у пациентов с немелкоклеточным раком легкого препаратом пеметрексед за счет снижения гипергомоцистеинемии и уровней метилмалоната в крови [8].

В то же время у врачей может отмечаться своего рода «фобия» к использованию препаратов витамина В12 у пожилых пациентов и в особенности у пациентов с уже имеющимся онкологическим диагнозом. Ядром этой «фобии» являются вольные интерпретации повышенного уровня витамина В12 в сыворотке крови. Нельзя забывать, что повышенные уровни витамина В12 (более 650 пмоль/л) могут возникать вследствие многочисленных причин: распад тканей печени при остром и хроническом гепатите, циррозе печени, эритролейкемии, миелолейкозе, опухоли печени, метастазов печени, хронической почечной недостаточности, повышенных уровней белка-транспортера витамина В12 (транскобаламина) и др. [1].

При этом эпизоды повышения уровня витамина В12 в сыворотке крови могут наблюдаться даже при дефиците витамина В12 в тканях организма (в первую очередь в печени). Поэтому однократные измерения уровней витамина В12 в сыворотке малоинформативны, и только оценка динамики уровней витамина В12 позволяет делать гораздо более обоснованные выводы. Игнорирование многообразия возможных причин, приводящих к повышению уровней витамина В12 в сыворотке крови, как раз и порождает необоснованные опасения вроде «препараты витамина В12 стимулируют развитие опухолей».

Анализ взаимосвязей между обеспеченностью организма витамином В12 и риском опухолевых заболеваний не может быть рассмотрен в отрыве от фактов, указывающих на важность витамина В12 и др. витаминов группы В в качестве факторов противоопухолевой защиты организма, без учета результатов фундаментальных исследований взаимосвязи дефицита витамина В12 и риска развития опухолевых заболеваний, а также без анализа факторов, «вмешивающихся» в ассоциацию между витамином В12 и риском возникновения опухолевых заболеваний. Все эти направления рассмотрены далее в настоящей статье. Показана перспективность использования препаратов витамина В12 у пациентов с опухолевыми заболеваниями.

Витамины группы В как факторы противоопухолевой защиты организма
Витамин В12 проявляет свои биологические свойства в контексте других витаминов группы В. Прежде всего, следует отметить, что метаболизм фолатов осуществляется при участии витаминов В2, B6, B12 и необходим не только для эпигенетического метилирования геномной ДНК и обезвреживания гомоцистеина, но также для процессов синтеза и репарации ДНК, в особенности синтеза пуринов и пиримидинов. Следовательно, обеспеченность организма этими витаминами существенно влияет на процессы канцерогенеза [9].

Одним из наиболее явных проявлений дефицита витаминов В12, В6 и фолатов является повышение уровней гомоцистеина, который является доказанным фактором риска цереброваскулярной патологии и, кроме того, повышается при опухолевых заболеваниях. Например, средний уровень общего гомоцистеина у пациентов с ларингеальной карциномой (n=25) составил 2,84±1,62 мг/л, в контрольной группе (n=80) – 0,99±0,24 мг/л (p<0,001) [10].

Восполнение дефицита витаминов группы В у пациентов способствует устранению гипергомоцистеинемии и снижает риск возникновения опухолевых заболеваний. Уровни рибофлавина и витамина B6 в плазме крови обратно пропорциональны риску развития рака груди у женщин 35–5 лет: повышение уровня этих витаминов в плазме крови снижает риск заболевания до 50% [11]. Анализ баз данных медицинской документации за 1993–998 гг. (проанализировано 63 257 мужчин и женщин в возрасте 45–74 лет) показал, что более высокие уровни потребления витамина B6 и холина были связаны со статистически значимым снижением риска развития рака поджелудочной железы (витамин B6: ОР 0,52, 95% ДИ 0,36–0,74, р=0,001, холин: ОР 0,67, 95% ДИ 0,48–0,93, р=0,04) [12].

Фолаты в количестве 224–54 мкг/сут, особенно в сочетании с витамином B12 (2,6–7,5 мкг/сут) достоверно снижают риск развития рака молочной железы у женщин в постменопаузе [13]. У детей 3–14 лет более высокое потребление фолиевой кислоты ассоциировано с уменьшением риска опухолей мозга (0,63, 95% ДИ 0,41–0,97) [14]. В метаанализе 47 когортных исследований более высокое потребление фолатов (ОР 0,88, 95% ДИ 0,81–0,95), витамина D (ОР 0,87, 95% ДИ 0,77–0,99), витамина B6 (ОР 0.88, 95% ДИ 0,79–0,99), витамина В2 (ОР 0,86, 95% ДИ 0,76–0,97), витамин А (0,87, 95% ДИ 0,75–1,03) и витамина С (ОР 0,92 95% ДИ 0,80–1.06) были ассоциированы с более низким риском колоректального рака [15]. В крупномасштабном исследовании значительной когорты участников (n=492 293) повышенный риск плоскоклеточного рака пищевода был ассоциирован с низким потреблением фолатов (ОР 1,91, 95% ДИ 1,17–3,10), тогда как потребление витаминов B6 и витамина B12 не влияло на риск заболевания [16].

Фундаментальные исследования взаимосвязи дефицита витамина В12 и риска развития опухолевых заболеваний
Витамин В12 является принципиально важным кофактором биосинтеза молекул-источников метильных групп (например, S-аденозилметионина) для метилирования ДНК и способствует переработке метилфолата в процессе биосинтеза нуклеотидов. Дефицит витамина В12, как известно, индуцирует гипергомоцистеинемию, нарушает процессы биосинтеза и метилирования ДНК. В12-дефицитная диета способствует развитию анемических состояний, нарушает фолатный гомеостаз, приводит к уменьшению геномного метилирования ДНК и увеличению числа ошибочных включений урацила в последовательность ДНК. Все перечисленные механизмы напрямую способствуют канцерогенезу [1, 5, 17].

Реметилирование гомоцистеина в метионин, катализируемое B12-зависимым ферментом метионин синтазой (МС), играет важную роль в метаболизме метильной группы и метионина. Получающийся из гомоцистеина метионин преобразуется в S-аденозилметионин, который и является молекулой-источником метильной группы для реакций метилирования ДНК, РНК, липидов, белков и других молекул [18] (рис. 1).