Онкогены и протоонкогены как причины рака

Онкогены способствуют росту и делению клеток

• Супрессоры опухолей подавляют рост и деление клеток
• В геноме клеток присутствует много протоонкогенов
• Опухолеродные вирусы несут онкогены
• В результате генетических изменений протоонкогены могут превратиться в мощные онкогены Действие на клетку мутагена может вызвать повреждение генов, являющихся положительными или отрицательными регуляторами роста и пролиферации клеток. Для обеспечения хорошо сбалансированного функционирования контрольной системы обычно, в противоположных направлениях, действуют два типа регуляторных генов.

Положительные регуляторы, которые обеспечивают нормальные процессы роста и деления клеток, называются протоонкогенами. После мутации эти гены активируются, превращаясь в онкогены. Отрицательные регуляторы, которые обычно функционируют, ограничивая пролиферацию, называются супрессорами опухоли. Эти гены становятся участниками процесса канцерогенеза, когда они инактивируются за счет мутации, лишая клетку способности подавлять опухолевый рост. Чтобы понять, каким образом исследования ретровирусов привели к открытию онкогенов, давайте совершим краткий экскурс в историю. Онкогены были открыты раньше, чем опухолевые супрессоры. Начало этих исследований восходит к работе Пейтона Рауса, который в 1910 г. описал вирус, выделенный из опухоли соединительной ткани (саркомы) крыла цыпленка, которого принес к нему в лабораторию на Лонг-Айленде местный фермер. Когда Раус измельчил саркому и профильтровал тканевой экстракт, он обнаружил вещество, которое проходило через фильтр и при последующем введении здоровому цыпленку индуцировало у него развитие саркомы соединительной ткани. Раус повторил эксперимент, введя профильтрованный экстракт от второго цыпленка третьему, у которого вскоре также на месте инъекции развилась саркома.

Поскольку агент, вызывающий образование опухоли, проходил через фильтр, то, по определению, он соответствовал вирусу, а не бактериям (которые, по размерам будучи гораздо крупнее, должны были задерживаться фильтром). Гораздо позже выяснилось, что обнаруженный Раусом вирус, который стали называть вирусом саркомы Рауса (RSV), сильно отличается от большинства других вирусов, которые попадают в клетку, размножаются там и затем вызывают ее гибель с высвобождением вирусных частиц, инфицирующих соседние клетки. RSV, наоборот, сохранял жизнеспособность инфицированной клетки. Инфицированная клетка быстро приобретала многие черты, свойственные раковым, включая способность к росту в суспензии, измененяла форму и приобретала способность образовывать опухоль (т. е. превращалась в злокачественную); иными словами она становилась трансформированной. Более того, когда инфицированные и трансформированные клетки росли и делились, у них в потомстве продолжали проявляться признаки рака.

В этих клетках присутствовал геном RSV, благодаря чему у них поддерживался злокачественный рост. Фактически злокачественный рост становится наследуемым признаком, передающимся от клетки к потомству, и для проявления которого необходимо постоянное присутствие генома RSV. Анализ RSV, проведенный в начале 1970-х гг., показал, что он представляет собой ретровирус, содержащий молекулу одноцепочечной РНК, небольшого размера. Было продемонстрировано, что за наступление всех канцерогенных изменений под действием RSV отвечает один ген, обозначенный src, который поэтому стал считаться онкогеном. Для ряда исследователей оказались крайне неожиданными далеко идущие последствия деятельности этого гена, поскольку они свидетельствовали о том, что ген может проявлять плейотропное действие, т. е. способен одновременно индуцировать в клетке множество изменений.

Такой спектр изменений позволяет клеткам, трансформированным под действием RSV, размножаться в тканях цыпленка, что в конце концов приводит к развитию крупной опухоли. К своему удивлению, в 1975 г. исследователи обнаружили, что в здоровых клетках также присутствует обычный вариант гена src, который, очевидно, играет существенную роль в развитии здоровых клеток и организма. Такая обычная версия вируса была названа протоонкоген, поскольку она могла служить предшественником онкогена, переносимого RSV. Оказалось, что src ген стал частью генома RSV после того, как предок ретровируса, с отсутствующим собственным src геном, инфицировал клетку цыпленка, сделал копию клеточного src гена (иногда называемого c-src) и включил ее в свой геном.

После приобретения src гена гибридный вирус превратил его в онкоген (v-src). После этого получившийся опухолевый вирус — теперь RSV — мог трансформировать инфицированные клетки, переводя их в опухолевые. На рисунке ниже показаны структуры белков v-Src и c-Src. Было также показано, что ряд других онкогенных ретровирусов обладают приобретенными и измененными нормальными клеточными генами, подобно тому как это имеет место в случае RSV. Вирус птичьего миелобластоза захватил ген myc; вирус крысиной саркомы Харви несет H-ras, а вирус кошачьей саркомы несет онкоген fes. В каждом случае эти онкогены, связанные с вирусом, образовались из предсуществующего нормального клеточного протоонкогена.