Опухолевые гены-супрессоры и их виды

Прямое выявление опухолевых генов-супрессоров оказалось сложнее, чем идентификация онкогенов; их существование было теоретически обосновано задолго до реального открытия. Впервые возможность подавления злокачественных свойств клетки продемонстрировал Harris, осуществив слияние злокачественных клеток с нормальными. Кроме того, злокачественная трансформация возможна при утрате частей хромосом, а внедрение в клетку нормальной хромосомы устраняет признаки малигнизации. Эти данные свидетельствуют о рецессивном типе контроля в нормальных клетках. Опухолевый ген-супрессор схематически представлен на рисунке.

Первым из опухолевых супрессоров клонировали ген ретинобластомы RB (его дефект ведет к развитию ретинобластомы). Выявление этого гена стало следствием исследований Knudson, изучавшего эпидемиологию ретинобластомы. Большинство случаев этой опухоли спорадические, однако существуют семьи с повышенной частотой развития ретинобластомы. Knudson заметил, что в семейных случаях опухоли чаще бывают двусторонними и многоочаговыми. На основании этих данных он предложил теорию «двойного удара», носящую его имя. Согласно этой теории, для развития ретинобластомы требуется, чтобы произошло два генетических события (мутации). У больных с наследственным заболеванием первая мутация в гене ретинобластомы (удар) наследуется от родителей.

Мутации в одном аллеле недостаточно для развития болезни, но вероятность приобретения второй повышена в процессе развития глаза. Гипотеза двух мутаций, предложенная Knudson, в первую очередь относится к генам-супрессорам. Идентификация опухолевых супрессоров в геноме оказалась сложной; эта работа потребовала применения самых разнообразных методов. Помощь в определении их локализации оказали и цитогенетические методы: благодаря известной информации о крупных делениях в локусах 13q14 и 11р13 у большинства больных с ретинобластомой и отдельных пациентов с опухолью Вильмса удалось выявить опухолевые гены-супрессоры. Утрата этих генов вызывает опухоль.