Причины устойчивости опухолевых клеток к химиотерапии

На эффективность препарата большое влияние оказывает скорость его превращения в активную форму и скорость выведения из организма. Различия в этих ферментативных процессах отчасти имеют конституционный характер, являясь результатом генетических особенностей индивидуума. Для опухолей, помимо конституционных факторов, существуют механизмы, свойственные самой опухоли. К их числу относится усиление или подавление метаболических процессов в клетках опухоли, которое может происходить за счет соматических мутаций, а также различная активность процессов, ответственных за доставку препарата в клетки опухоли, которые определяются степенью ее васкуляризации. Таким образом, некоторые механизмы устойчивости опухолей к химиотерапевтическим средствам отражают особенности метаболизма и лекарственной устойчивости организма, в то время как другие связаны с самой опухолью.

Особенности метаболизма как причина устойчивости к химиотерапии Индивидуальная чувствительность к лекарственным средствам зависит от конституционных факторов, ответственных за поступление лекарства, распределение его в организме и метаболические изменения до момента его попадания в опухоль. Эффективность этих процессов определяется генети-чески-детерминированными различиями среди индивидуумов. Эти различия определяют структуру белков, принимающих участие в процессах метаболизма лекарственных препаратов.

В основе таких наследственных вариаций в характере метаболизма лекарств лежит фармакогенетика. Для некоторых противоопухолевых препаратов понятны причины их различной эффективности, и генетически-детерминированные различия метаболизма определяют их такие важные характеристики, как противоопухолевая активность или токсичность. Они определяются различными генетическими факторами За счет мутаций может происходить изменение активности или полная инактивация ферментов, отвечающих за метаболизм лекарства, в результате которого оно превращается в активную форму или распадается.

В качестве примера можно привести изменения в метаболизме тамоксифена, при которых полиморфизм фермента CYP2D6, участвующего в обмене цитохрома Р450 в печени, изменяет вероятность развития побочных эффектов и лекарственного взаимодействия. Часто наблюдается полиморфизм генетических структур, например изменение какого-либо нуклеотида в ДНК, или аминокислоты в белке. Обычно при этом функция меняется незначительно, хотя иногда наступающие изменения важны для клиники.