Противоопухолевые препараты влияющие на передачу внешнего сигнала в клетку

Открытие системы внутриклеточной передачи внешнего сигнала обеспечило возможность разработки нового поколения противораковых препаратов. Эти препараты блокируют белковый синтез в цепочке передачи сигнала и клеточное деление. Оба процесса жизненно важны для нормальной клетки. Для передачи внешнего сигнала в клетке существует много альтернативных путей. Поэтому действие препарата на опухоль будет зависеть от того, в какой степени в опухолевых клетках реализуется тот или иной путь его передачи. Ростовые факторы и их рецептор. Рецепторы тирозинкиназ (RTK). Действие RTK схематически представлено на рисунке ниже. К числу лигандов, запускающих систему передачи сигнала, относятся эпителиальный ростовой фактор (EGF), трансформирующий ростовой фактор-а (TGF-а), ростовой фактор эндотелия сосудов (VEGF) и их рецепторы HER 1-4.

Существует два подхода к разработке лекарственных средств: • получение моноклональных антител, которые связываются с ростовыми факторами или с клеточными рецепторами, тем самым блокируя передачу сигнала; • поиск соединений, способных связываться с киназой, или с критическими компонентами системы реализации сигнала. Один из наиболее удачных примеров использования моноклональных антител — разработка препарата Трастузумаб (Герцептина). Он представляет собой моноклональные антитела человека, которые блокируют HER-2. Показано, что препарат В последнее время в клиническую практику вошло несколько низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ. Они проявляют некоторую, хотя и не абсолютную, специфичность к какой-либо определенной киназе.

С-abl представляет собой цитоплазматическую тирозинкиназу, которая в результате транслокации 9;22, происходящей при хроническом миелобластном лейкозе, образует ковалентно-связанный комплекс с bcr. Функционирование комплекса bcr/abl является существенным фатором, ответственным за рост лейкозных клеток. Иматиниб представляет собой соединение, которое блокирует функции комплекса. Препарат оказывает высокий и продолжительный противоопухолевый эффект у больных хроническим миелобластным лейкозом. Кроме того, он подавляет гиперэкспрессию c-KIT тирозинкиназы, которая происходит в клетках опухолей стромы желудочно-кишечного тракта, и используется как основное терапевтическое средство для лечения больных с этими опухолями. Гефитиниб блокирует EGF-рецептор тирозинкиназы. Препарат проявляет активность у 10% больных с распространенным немелкоклеточным раком легкого и у 50% больных со стабилизировавшимся опухолевым процессом. Рандомизированные испытания препарата, назначаемого совместно с химиотерапевтическими средствами, не показали увеличения выживаемости больных. Гефитиниб оказывает токсическое действие на легкие (что может приводить к снижению выживаемости), вызывает кожную сыпь и диарею.