Скорость гибели опухолевых клеток при химиотерапии

В экспериментальных исследованиях установлено, что некоторая доза цитотоксического препарата вызывает гибель определенной части клеточной популяции, а не определенного количества клеток. Рисунок схематически иллюстрирует эту гипотезу гибели фракции клеток. Например, введение однократной дозы препарата может привести к гибели 99% клеточной популяции, причем эта же доля клеток погибнет независимо от общего их количества: оно может быть, например, 1012 (тогда останется 1010 клеток) или 104 (останется 10 клеток). Если это положение справедливо для солидных опухолей человека, то приходим к выводу о том, что для небольших опухолей более эффективной оказывается схема с применением меньшего количества циклов лечения, чем для более крупных опухолей. Поскольку в этом случае препарат назначается ограниченное количество раз, вероятность развития к нему лекарственной устойчивости снижается. Прием препарата может быть спланирован таким образом, чтобы обеспечить максимальный цитотоксический эффект.

Последний зависит от скорости репопуляции клеток опухоли и восстановления тканей здоровых органов, наиболее сильно поврежденных цитотоксическим препаратом. У человека обычно к этим органам относятся кишечник и костный мозг. По сравнению с большинством опухолей, они быстро регенерируют. По этой причине химиотерапевтические препараты назначают в ритмическом режиме через определенные интервалы, необходимые для протекания восстановительных процессов. Такой подход имеет некоторые теоретические и практические ограничения. Справедливость гипотезы гибели фракции клеток оценивалась на экспериментальной модели гомогенных быстрорастущих опухолей, и экстраполяция ее положений на медленнорастущие опухоли человека выявляет очевидные недостатки. Предполагается, что для экспериментальных опухолей, растущих в виде асцита или развивающихся в жидкой среде организма (например, лейкозы), противоопухолевые препараты распределяются равномерно. Очевидно, что этого не происходит в случаях плохо васкуляризованных солидных опухолей, и кинетика гибели клеток при этом описывается гораздо более сложной функцией, чем уравнение первого порядка, справедливое для экспериментальных систем.

Доля резистентных опухолевых клеток может являться функцией размера опухоли (см. «Лекарственная устойчивость при химиотерапии рака» ниже) и возрастать с ее увеличением. При повторных курсах химиотерапии скорость репопуляции опухоли может изменяться. Хотя для экспериментальных асцитных моделей этого не наблюдается, в случае солидных опухолей ситуация меняется. Степень восстановления здоровых тканей, например, если судить по данным анализа крови, может оказаться полной после первых нескольких циклов лечения. Однако, по мере продолжения лечения, восстановление замедляется, что накладывает ограничения на дозы препарата, назначаемые в последующих циклах. Существует крайне ограниченный клинический материал о характере зависимости доза-эффект для конкретных цитотоксических агентов и определенного типа опухолей.

Клиническая фармакология химиотерапевтических препаратов крайне сложна и отличается от препарата к препарату. Существуют клинические данные, согласно которым противоопухолевый эффект препарата проявляется только при его назначении в максимальной дозе, и на практике различие между неэффективной и максимально-переносимой дозой может быть незначительным. Тем не менее, несмотря на высказанные соображения, в химиотерапии широко используется ритмический режим назначения препаратов через определенные интервалы времени. Этот режим был разработан на основании экспериментальных исследований и клинических испытаний.