Тамоксифен как причина рака эндометрия

Тамоксифен широко применяется для лечения рака молочной железы (РМЖ). Кроме того, Fisher, Powels и Veronesi и соавт. выполнили 3 исследования профилактического применения тамоксифена у женщин без рака молочной железы (РМЖ). В публикациях приводится несколько случаев возникновения рака эндометрия (РЭ) у женщин, получавших тамоксифен. К настоящему моменту не выяснено, повышен ли риск аденокарциномы эндометрия у женщин, получающих тамоксифен. Можно надеяться, что несколько продолжающихся в настоящее время исследований дадут ответ на этот вопрос. Тамоксифен, хоть и заявлен как антиэстрогенный препарат, обладает свойствами эстрогенов и по сути представляет собой слабый эстроген. Кроме того, женщины, получающие тамоксифен, в некоторой степени защищены от остеопороза и ИБС (за счет снижения лактатдегидрогеназы и холестерина) подобно тем, кто получает ЗГТ эстрогенами.

В недавнем прошлом насчитывалось значительное количество как дилетантских, так и профессиональных публикаций, посвященных возможной связи между приемом тамоксифена и возникновением рака эндометрия (РЭ). Тамоксифен впервые испытывали в клинических исследованиях в начале 1970-х годов, а в 1978 г. препарат был одобрен FDA для лечения выраженных стадий РМЖ у женщин в постменопаузе. С тех пор накоплен большой опыт применения данного препарата. Установлено, что более 4 млн женщин в США применяли тамоксифен в течение почти 8 млн человеко-лет. Подсчитано, что каждый год в США около 80 000 женщин начинают прием тамоксифена по поводу РМЖ и, вероятно, лечение этим препаратом будет продолжаться не менее 5 лет. Не исключено, что результаты профилактических исследований будут способствовать повышению этого числа больных. Эффективность тамоксифена успешно доказана, особенно у пациенток в постменопаузе, поэтому он обычно рассматривается в качестве препарата выбора для этой группы женщин. Кроме того, доказана активность препарата у больных с метастатическим РМЖ.

Один из главных положительных эффектов тамоксифена заключается в существенном снижении частоты возникновения второй злокачественной опухоли в контралатеральной молочной железе. Среди больных, получавших препарат преимущественно с профилактической целью, частота рецидивов была заметно ниже, чем у женщин в контрольной группе. Согласно результатам первых исследований, тамоксифен следует применять в течение 2 лет, позднее этот срок был продлен до 5 лет, а в настоящее время изучают возможность его применения на протяжении 10 лет. Таким образом, пет оснований сомневаться в том, что тамоксифен, обладающий сравнительно низкой токсичностью, оказался высокоэффективным препаратом для лечения больных РМЖ. В 1985 г. Killackey и соавт. сообщили о 3 больных РМЖ, получавших тамоксифен, у которых впоследствии развился рак эндометрия (РЭ). За последние 10 лет во всем мире было описано приблизительно 400 пациенток, у которых после приема тамоксифена диагностирован РЭ. Как правило, публикации, посвященные этой проблеме, представлены в виде описаний отдельных случаев, но есть и данные, полученные из нескольких групповых исследований.

Одно из них, получившее наибольшую общественную известность, — это проспективное рандомизированное исследование NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project). В нем проанализированы результаты лечения 2843 больных инвазивным РМЖ с положительными рецепторами эстрогенов, без метастазов в лимфоузлах. Пациенток случайным отбором распределили на две группы: получавших плацебо (1-я группа) или 20 мг/сут тамоксифена (2-я группа). Дополнительно включили еще 1220 больных, которые ранее получали тамоксифен; они продолжали его прием (3-я группа). Средняя продолжительность исследования составила 8 лет для 1-й и 2-й групп и 5 лет для дополнительно зарегистрированных пациенток 3-й группы. Из 1419 больных 2-й группы у 15 развились злокачественные опухоли матки, которые в 2 случаях были представлены саркомами. В 1-й группе (плацебо) РЭ диагностирован у 2 больных; однако на момент его выявления обе женщины принимали тамоксифен: одна — в связи с рецидивом РМЖ, другая — в связи с обнаружением рака ободочной кишки.

Эти 2 пациентки 1-й группы принимали тамоксифен всего в течение 5 и 8 мес. до того, как у них был выявлен рак эндометрия (РЭ). Во 2-й группе было 5 больных, у которых РЭ развился спустя 7—73 мес. после прекращения приема тамоксифена. В 3-й группе дополнительно включенных пациенток, получавших тамоксифен, впоследствии было диагностировано 8 случаев возникновения опухоли матки (из них 7 РЭ). Из этих больных 3 получали тамоксифен менее года (2, 2 и 9 мес). Для всех пациенток авторы определили среднегодовой относительный риск РЭ на 1000 женщин.