Тестирование предрасположенности к наследственной болезни на основе генотипа. Эффективность

Предсказательная ценность положительного результата генотипа, определяющего предрасположенность к конкретному заболеванию, зависит от частоты генотипа в популяции, относительного риска болезни, вызванного одним генотипом по сравнению с другим, и распространенности болезни. На рисунке показана предсказательная ценность положительного результата для частот генотипа, колеблющихся от 0,5% (редкий) до 50% (частый), вызывающего относительный риск, изменяющийся от низкого (двукратный) до высокого (стократный), при распространенности болезни от сравнительно редкой (0,1%) до более частой (5%).

Как видно из рисунка, величина теста как показателя вероятности болезни в значительной степени возрастает, когда имеешь дело с частым заболеванием, вызванным относительно редким генотипом предрасположенности, с высоким относительным риском по сравнению с риском для лиц без такого генотипа. Ясно и обратное: как прогностический фактор болезни частый генотип, дающий небольшой относительный риск, имеет малое значение.

Аллель Ilе1307Lys гена АРС и рак толстого кишечника
• Относительный риск: RR= частота болезни у носителя аллеля / частота без аллеля = (7/317)/(38/4180)=2,4
• Чувствительность — доля индивидуумов, имеющих аллель предрасположенности, среди всех больных раком кишечника = 7/45 = 16%.
• Специфичность — доля индивидуумов, не имеющих аллеля среди всех обследованных без опухоли кишечника = 4142/4452=93%.
• Прогностическая ценность положительного результата — доля больных раком кишечника среди индивидуумов с аллелем 7/317=2%.
• Прогностическая ценность отрицательного результата — доля здоровых среди индивидуумов без аллеля = 4142/4180=99%. Проиллюстрируем использование таблицы 2×2 в оценке роли генов предрасположенности при колоректальном раке.

Выше показаны данные популяционного исследования по риску колоректального рака, вызванного полиморфным вариантом в гене АРС, заменой изолейцина на лизин в 1307 положении (Ile1307Lys). Такой вариант встречается у евреев ашкенази с частотой около 3,1%. Это означает, что приблизительно 1 из 15 индивидуумов — или гетерозигота, или гомозигота по данному аллелю. Распространенность рака толстой кишки в группе составляет 1%. Этот вариант, достаточно частый, чтобы присутствовать приблизительно у 6% популяции евреев ашкенази и вызывающий повышение риска опухоли толстой кишки в 2,4 раза по сравнению с лицами без аллеля, может быть важным фактором риска, так как почти 9% всей опухолей данной локализации в популяции евреев ашкенази могут быть отнесены к эффекту этого аллеля.

Тем не менее небольшая прогностическая ценность положительного результата (2%) означает, что человек, положительный по этому аллелю, имеет только 2% вероятности развития колоректального рака. Если бы был проведен когортный анализ, выявляющий всех, у кого разовьются колоректальные опухоли, фактическая пенетрантность была бы только 2%.