Вирусная этиология колоректального рака

Колоректальный рак (КРР) принадлежит к наиболее часто диагностируемым видам рака во всем мире. По сведениям Международного агентства по изучению рака (IARC) на 2020 г., КРР находится на 3-м месте в мире по распространенности среди мужчин с онкологическими заболеваниями после рака легкого и предстательной железы (10,6% — 1 065 960 новых случаев). Среди женского населения планеты с онкологическими заболеваниями КРР занимает 2-е место по распространенности после рака молочной железы (9,4% — 865 630 новых случаев) [1]. Заболеваемость и смертность от КРР характеризуются широкими географическими различиями. При сравнении стандартизированных по возрасту показателей заболеваемости (ASRis) КРР в разных странах самые высокие показатели отмечены в Австралии и Новой Зеландии, а самые низкие — в Западной Африке [2]. В настоящее время наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости КРР среди людей молодого возраста. По данным американских исследований, в то время как заболеваемость КРР в целом снизилась благодаря профилактическому скринингу, заболеваемость у мужчин и женщин в возрасте до 50 лет в США увеличилась на 2%. По прогнозам, к 2030 г. заболеваемость раком толстой и прямой кишки может вырасти на 90,0% и 124,2% соответственно среди мужчин и женщин 20–34 лет. Считается, что почти в 35% случаев КРР возникает в молодом возрасте и связан при этом с наследственностью, однако причина увеличения заболеваемости в настоящее время неизвестна [3–6].

В России КРР занимает 4-е место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями: после рака легкого, предстательной железы, кожи и желудка среди мужчин, после рака молочной железы, кожи и тела матки среди женщин [7]. За 50 лет (с 1960 по 2010 г.) число первичных заболеваний КРР выросло в 7 раз [8]. В 2017 г. в Российской Федерации зарегистрировано 42 087 новых случаев рака ободочной и прямой кишки и 23 022 летальных исхода данного заболевания [9].

Около 10% случаев КРР — наследственные, остальные — спорадические (без семейного анамнеза или генетической предрасположенности). Показано, что наличие одного или двух родственников первой степени с КРР ассоциируется соответственно с повышением риска развития КРР в 2,26 и 3,76 раза. Двумя основными формами наследственного КРР являются синдром Линча, или неполипозный рак толстой кишки, который обусловлен мутациями в системе репарации несовпадения ДНК, и семейный аденоматозный полипоз, вызываемый мутациями зародышевой линии в гене супрессора опухоли аденоматозного полипа. К ненаследственным факторам риска развития КРР можно отнести отсутствие физической активности, курение, включение в рацион питания большого количества красного и переработанного мяса, употребление алкоголя, а также некоторые заболевания, включая ожирение, сахарный диабет 2 типа и воспалительные заболевания кишечника. Следует отметить, что образ жизни и питание как основные детерминанты риска КРР объясняют социально-экономические и географические различия в эпидемиологических показателях КРР у пациентов в разных странах мира [10–12].

Скрининг — важнейший фактор профилактики КРР — существенно повлиял на снижение заболеваемости и смертности от КРР за последние 20 лет. Клиническая ценность скрининга выражается в его способности предотвращать заболеваемость и смертность от рака, а также снижать избыточные затраты на лечение, выявляя предопухолевую патологию и ранние стадии рака до распространения за пределы стенки кишки. Пятилетняя выживаемость пациентов с ранними (I и II) стадиями заболевания приближается к 90%. Выживаемость пациентов с диагностированной поздней стадией КРР ассоциирована с распространением патологического процесса на другие органы и составляет 13,1%. На этом этапе лечение часто становится паллиативным, а связанные с лечением финансовые затраты являются самыми высокими [13]. Прогноз при раке I–III стадии, обнаруженном с помощью скрининговых технологий, более благоприятный, чем при раке, проявившем себя симптоматически [14]. На сегодняшний день выделяют две основные группы скрининговых технологий: тесты для обнаружения крови, клеточной ДНК или специфических ферментов в образцах стула и инструментальные обследования, включающие ректосигмоскопию и колоноскопию. Несмотря на инвазивность, структурные исследования имеют преимущество, поскольку патологические очаги (аденоматозные полипы) могут быть удалены (полипэктомия) сразу же при обнаружении во время скрининга. Однако колоноскопия связана с риском осложнений, таких как перфорация толстой кишки и крупные кровотечения [15, 16].

Полипы толстой кишки — это доброкачественные образования, характеризующиеся разрастанием железистого эпителия над уровнем слизистой оболочки. Полипы могут иметь форму гриба, шара, полушара, могут быть на ножке или без нее. Способствует полипозному разрастанию длительный воспалительный процесс, которым характеризуются такие болезни, как язвенный колит, болезнь Крона, дизентерия. По гистологическому строению полипы прямой кишки делятся на гиперпластические (2,0%), железистые (51,6%), железисто-ворсинчатые (21,5%) и ворсинчатые (14,7%). Наиболее часто встречаются железистые полипы (аденомы), составляющие приблизительно 2/3 всех новообразований, они достигают 2–3 см в диаметре и имеют, как правило, ножку. В последние годы широко обсуждается значение вирусов семейства Herpesviridae: вирусов простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов, вируса Эпштейна — Барр (ВЭБ) и цитомегаловируса (ЦМВ), а также вируса папилломы человека (ВПЧ), в развитии хронических воспалительных заболеваний желудка, пищевода и различных отделов кишечника у лиц разного возраста [17].

Роль вирусов в развитии колоректальных неоплазий

Вирус папилломы человека

Вирус папилломы человека высокого онкогенного риска (hrHPV) является установленным канцерогеном для рака шейки матки, пениса, вульвы, влагалища, ануса и ротоглотки. Примерно 5% всех видов рака можно связать с ВПЧ, но его роль заметно варьирует в зависимости от географического региона и уровня экономического развития. Инфекции аногенитального тракта, вызванные ВПЧ, — наиболее распространенные венерические заболевания в США. Их распространенность составляет 70 млн случаев, а прирост — 14 млн новых случаев ежегодно. Во всем мире почти все 530 000 случаев рака шейки матки в год вызваны ВПЧ. На долю ВПЧ-ассоциированного рака пяти других локализаций приходится еще 113 400 случаев. Персистенция инфекции hrHPV выступает основным фактором дисплазии и повышенного риска развития рака. На сегодняшний день идентифицировано более 200 типов ВПЧ. Типы ВПЧ, относящиеся к β- и γ-видам, обычно доброкачественные и поражают кожный покров. Около 40 типов ВПЧ α-вида тропны к слизистой оболочке половых органов и распространяются половым путем. Многие типы αHPV обусловливают доброкачественные заболевания, например кондиломы, вызванные ВПЧ-6 и ВПЧ-11. Однако существует ряд онкогенных вирусов с различным онкогенным потенциалом: типы высокого риска (ВПЧ-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 и 82), типы среднего риска (ВПЧ-26, 53 и 66) и типы низкого риска (ВПЧ-6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72 и 81). В 99% случаев рака шейки матки выявляется ВПЧ, причем доля ВПЧ-16 составляет 50–60%, ВПЧ-18 — около 20%, а оставшаяся часть обусловлена другими онкогенными типами видов α7, α9 и, в меньшей степени, α5, α6 и α11. Таким образом, все лицензированные вакцины против ВПЧ непосредственно нацелены на ВПЧ-16 и ВПЧ-18. Наиболее современная одобренная вакцина направлена на 5 наиболее распространенных типов рака шейки матки (ВПЧ-31, 33, 45, 52 и 58) и 2 типа низкого риска, наиболее распространенных при кондиломах (ВПЧ-6 и ВПЧ-11). Вакцинация против ВПЧ на сегодняшний день является важнейшей составляющей профилактики рака шейки матки [18–20].

Исследования этиологической роли ВПЧ при колоректальных злокачественных новообразованиях дают противоречивые результаты. За последние годы большое число исследований было посвящено изучению наличия ВПЧ в тканях толстой кишки. Большинство авторов обнаружили значительно более высокую распространенность ДНК ВПЧ в озлокачествленных тканях по сравнению с нормальными, что позволяет предположить потенциальную роль инфекции ВПЧ в колоректальном канцерогенезе, но связь между ВПЧ и КРР остается спорной и неубедительной. В литературе имеются большие различия в данных о распространенности ВПЧ при КРР, что отчасти обусловлено неоднородностью методов выявления вируса. Распространенность ВПЧ была выше в исследованиях, основанных на методе ПЦР, чем в исследованиях, включавших другие технологии. Даже исследования, проведенные с применением одного метода — ПЦР, дают существенно различающиеся результаты. Кроме того, на результат исследования может повлиять способ подготовки образцов. Прослеживается тенденция к более высоким показателям распространенности вируса в тех исследованиях, где изучались свежие или замороженные образцы тканей, по сравнению с работами, в которых анализировалась ткань, фиксированная формалином или парафином [21].

Так, Yu. Soto et al. [22] при исследовании колоректальных тканей кубинских пациентов в общей сложности изучили 63 препарата, фиксированных формалином (24 аденокарциномы, 18 аденоматозов и 21 колит). Участники исследования лечились амбулаторно в кубинском Национальном институте гастроэнтерологии с апреля по август 2014 г. ДНК из образцов колоректальной ткани была проанализирована с помощью количественной ПЦР с целью обнаружения клинически значимых типов ВПЧ (ВПЧ-16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58). ДНК ВПЧ была обнаружена в 23,8% (15 из 63) исследованных образцов: в 41,7% (10 из 24) случаев аденокарциномы и 27,7% (5 из 18) случаев аденомы. Ни в одном из образцов тканей, взятых у пациентов с колитом, ДНК ВПЧ не выявлена. Были идентифицированы ВПЧ-16 и ВПЧ-33. Вирусные нагрузки были выше при аденокарциноме, и эти случаи заболевания были связаны с ВПЧ-16.

R.M. Afshar et al. [23] (г. Керман, Иран) изучали частоту ВПЧ-положительности в образцах ткани 84 пациентов с КPР (средний возраст пациентов 47,7±12,5 года) в течение 2 лет. Качественную ПЦР в реальном времени проводили с использованием общих праймеров для L1-области ДНК ВПЧ. Из 84 образцов 19 (22,6%) оказались положительными по ДНК ВПЧ. Генотипирование таких образцов показало, что все они относятся к типам ВПЧ высокого риска. Наиболее распространенными были типы 51 и 56.

Обзорное метааналитическое исследование распространенности ВПЧ при раке желудочно-кишечного тракта, проведенное в 2016 г. [24], включало 17 исследований 2005–2016 гг., ВПЧ выявляли методом ПЦР. В исследовании было задействовано 2630 случаев аденокарциномы толстой кишки, распространенность ВПЧ составила 11,2%, а для группы «случай-контроль» — около 6%. Более распространенным при этом был ВПЧ-16.

Th. Pelizzer et al. [25] выполнили систематический обзор с метаанализом 18 исследований, проведенных в США (1), Бразилии (3), Аргентине (2), Перу (1), в Европе (5) и Азии (6). Из 18 статей, написанных в течение последних 20 лет, 16 (88,9%) были опубликованы в последние 10 лет. Было оценено 1549 образцов, причем 956 (61,7%) из них принадлежали пациентам мужского пола. Из общего числа образцов 630 (51,8%) показали КРР, связанный с ВПЧ, из них 408 (51,9%) принадлежали мужчинам. Кроме того, 404 (67,5%) случая были связаны с ВПЧ-16 и ВПЧ-18.

По сообщению R.D. Bernabe-Dones et al. [26], при исследовании распространенности ВПЧ при КРР у латиноамериканцев свежезамороженные ткани были получены
от 45 пациентов со спорадическим КРР, 36 пациентов составили контрольную группу. Образцы ткани были взяты у пациентов с КРР во время оперативного лечения. Локализация опухоли классифицировалась как проксимальная (от слепой кишки до дистального отдела поперечной ободочной кишки), дистальная (от селезеночного изгиба до сигмовидной кишки) или прямая кишка (последние 20 см толстой кишки). Контрольные биоптаты колоректальной ткани были получены из дистального отдела толстой кишки во время рутинной колоноскопии. ДНК ВПЧ была обнаружена с помощью ПЦР в 19 (42,2%) из 45 образцов, взятых у пациентов с КРР, и в 1 (2,8%) из 36 исследованных контрольных образцов. Ассоциация между ВПЧ-положительным статусом и КРР наблюдалась во всех анатомических областях толстой кишки. Средний возраст пациентов с ВПЧ-положительным КРР составил 60,3 года (от 45 до 86 лет), из них было 9 мужчин. Не обнаружено значимых ассоциаций между ВПЧ-положительным статусом и следующими факторами: полом, возрастом, употреблением табака или алкоголя, диабетом в анамнезе, семейным анамнезом любого рака или семейным анамнезом КРР. Достоверных ассоциаций между статусом ВПЧ и гистологической дифференцировкой, стадией опухоли или ее локализацией не наблюдалось. ВПЧ-16 был обнаружен в 12 из 19 ВПЧ-положителных образцов КРР (63,2%); остальные 7 (36,8%) соответствовали другим генотипам ВПЧ (нетипичным). ВПЧ-16 не был обнаружен в ВПЧ-положительном контрольном образце. Распределение опухолей с ВПЧ-16 по их локализации было следующим: 33,3% (4 из 12) — в проксимальных отделах ободочной кишки (слепая кишка, восходящая ободочная кишка и поперечная ободочная кишка), 50,0% (6 из 12) — в дистальных отделах (селезеночный изгиб, нисходящая ободочная кишка и сигмовидная ободочная кишка) и 16,7% (2 из 12) — в прямой кишке [26].

Исследование «случай-контроль», проведенное F. Gazzaz et al. [27] в период с января 2013 г. по декабрь 2014 г. в Саудовской Аравии, включало 132 пациента. Всем пациентам была проведена стандартная диагностическая колоноскопия. Пациенты с полипами или КРР считались группой «случай», остальные пациенты составили контрольную группу. Средний возраст пациентов — 53,0±15,9 года. У 60 пациентов эндоскопически были обнаружены полипы или КРР, а у 72 — воспалительный процесс или отсутствие патологии. Только 4 (0,8%) из 132 проанализированных образцов оказались положительными по гену ВПЧ. Статистический анализ не выявил какой-либо значимой связи между колонизацией ВПЧ и наличием КРР.

В литературе отмечается высокая распространенность ВПЧ в Южной Америке, Азии и на Ближнем Востоке — от 32% до 45%, в то время как в Северной Америке, Европе и Австралии этот показатель составил 3% и менее. Интересно, что географическая распространенность ВПЧ при КРР не соответствует глобальной структуре заболеваемости КРР. По-видимому, некоторые группы могут быть более восприимчивы, чем другие, к ВПЧ-ассоциированным колоректальным карциномам. В то время как ВПЧ-18 при КРР чаще выявляется в Азии и Европе, ВПЧ-16 при КРР более распространен в Южной Америке. Более того, анализ корреляции между наличием ВПЧ и КРР с использованием критериев Хилла показал, что результаты проведенных исследований не соответствуют эпидемиологическим принципам причинно-следственных связей [21].

Для лучшего понимания возможной роли ВПЧ в развитии КРР необходимы дополнительные крупномасштабные исследования с использованием стандартизированных методов, в процессе которых будут изучены интеграция вирусного генома и молекулярные основы канцерогенеза, связанного с ВПЧ.

Оригинальная статья опубликована на сайте РМЖ (Русский медицинский журнал): https://www.rmj.ru/articles/onkologiya/Virusnaya_etiologiya_kolorektalynogo_raka/#ixzz7L9tFkxjx
Follow us: rusmedjournal on Facebook