Внеклеточные везикулы стволовых клеток рака поджелудочной железы приводят к формированию внутриопухолевой системы коммуникации (EVEnt), стимулируя прогрессирование опухоли

Цель: Изучить взаимодействия между субпопуляциями опухолевых клеток и влияние этих взаимодействий на прогрессирование опухоли.

Дизайн: Экспериментальное исследование.

Методы: В рамках работы изучалось спонтанное движение ВВ между стволовыми раковыми клетками (СКР) и нестволовыми раковыми клетками (НСКР). С целью определения биологической значимости наиболее распространенного пути межклеточной коммуникации использовались ортотопические модели аденокарциномы протоков поджелудочной железы (АППЖ), ксенотрансплантаты, полученные от пациентов (КП), и модели генетически модифицированных мышей (МГММ).

Результаты:

Было обнаружено, что АППЖ обладает способностью к формированию организованной системы коммуникации между опухолевыми клетками с помощью ВВ, получившей название EVEnt.
Данная система коммуникации пластична и меняет форму в зависимости от условий окружающей среды. Сигнальные пути при этом шли главным образом от СКР к НСКР.
Ингибирование этого пути взаимодействия за счет нарушения функции гена Rab27a в ортотопических ксенографах, МГММ и КП было достаточно, чтобы препятствовать росту опухоли, при этом наблюдалось фенокопирование ингибирования путей взаимодействия во всей опухоли.
Механически удалось доказать, что ВВ СРК используют белок агрин для усиления активации Yes1-ассоциированного регулятора транскрипции (YAP) через связанный с рецептором ЛПНП белок 4 (LRP-4). Лечение КП с помощью антиагрина позволило достигнуть значительного нарушения пролиферации и уровень активированного YAP.
У пациентов с высоким уровнем агрина и низким уровнем YAP отмечался худший прогноз выживаемости. При этом у пациенты с высоким уровнем циркулирующего агрина и ВВ демонстрировали в значительной степени более высокий риск прогрессирования заболевания.
Выводы: За счет СКР и агрина АППЖ формирует организованную систему коммуникации, позволяющую опухоли адаптироваться и развиваться. Таргетная терапия, направленная на агрин, может влиять непосредственно на СКР, играющих важную роль в прогрессировании опухоли и формировании резистентности к терапии