Характеристика острого миелобластного лейкоза М0, M1, М2 — критерии диагностики

Острый миелобластный лейкоз (М0, M1, М2). Термин «острый миелобластный лейкоз» объединяет три подтипа заболевания, которые отличаются друг от друга по степени дифференцированности, зрелости лейкемических клеток — миелобластов. В классификации FAB эти варианты обозначены цифрами: М0 — недифференцированный ОМЛ, M1 — острый миелоидный лейкоз без созревания, М2 — острый миелоидный лейкоз с созреванием. Острый миелобластный лейкоз с минимальной дифференцировкой (М0) составляет приблизительно 5 % от всех острых нелимфобластных лейкозов. Как указывалось, данный диагноз может быть установлен только при выполнении иммунофенотипирования, поскольку при цитохимическом анализе клетки не могут быть отнесены к какому-либо подтипу. Принципиальным является обнаружение с помощью моноклональных антител при проточной цитофлюорометрии фермента миелопероксидазы.

Клетки при М0 экспрессируют также следующие миелоидные антигены: CD13, CD33, CD34. Для этой формы лейкоза не найдены характерные, ассоциированные только с этим подтипом острого миелоидного лейкоза хромосомные аберрации. Прогноз при стандартном лечении неблагоприятный. Острый миелобластный лейкоз без признаков созревания клеток (Ml) составляет 15 % от всех ОМЛ. При этой форме ОМЛ определяется минимальная степень миелоидной дифференцировки, т. е. в пунктате костного мозга определяется менее 3 % промиелоцитов, отсутствуют палочки Ауэра. Цитохимически миелопероксидаза определяется в небольшом проценте бластных клеток.

Типичными иммунофенотипическими маркерами являются CD13, 14, 15, 33, 34, HLA-DR. Несколько чаще, чем при других морфологических формах ОМЛ, встречается инверсия хромосомы 3 — inv(3), что ассоциируется с тромбоцитозом в дебюте болезни; в 3 % случаях при M1 обнаруживается t(9;22). Острый миелобластный лейкоз с признаками созревания (М2) составляет около 25 % от всех острых миелоидных лейкозов. Характерные иммунофенотипические маркеры — CD13, 15, 33, 34, HLA-DR. В 1/3 всех случаев М2 определяется t(8;21). Эта транслокация встречается, хотя и очень редко, и при миеломонобластных острых лейкозах. Для миелобластных лейкозов вообще нехарактерны увеличение в размерах органов, экстрамедуллярные поражения. При остром миелоидном лейкозе с t(8;21) у 25 % больных обнаруживается спленомегалия, у 20 % — хлоромы, описаны эозинофилия, морфологические признаки аномального созревания нейтрофилов (гипогранулярность, псевдопельгеровская аномалия). Известны случаи обнаружения незначительного числа бластных клеток в пунктате костного мозга (менее 20 %) в момент диагностики острого миелоидного лейкоза с t(8;21).

При малом количестве бластных клеток больным с t(8;21) все равно ставят диагноз острого лейкоза, а не МДС. Как отмечалось, эта группа острого миелоидного лейкоза в настоящее время рассматривается как отдельный лейкемический клинико-патологический синдром, в современной классификации выделяется в рамках отдельной категории — острый миелоидный лейкоз с определенными хромосомными аберрациями. В результате указанной транслокации в область гена, кодирующего ЕТО-протеин и находящегося на длинном плече хромосомы 8, переносится ген AML1, расположенный на длинном плече хромосомы 21 и кодирующий транскрипционный регуляторный фактор CBFа. Итогом транслокации является химерный ген AML1-ETO и соответственно белок CBFa-ETO. В норме белок CBFa напрямую связывается с молекулой ДНК, к нему присоединяется белок CBFp, увеличивая аффинность CBFa к ДНК. В результате образования этого белкового комплекса происходит активация транскрипции генов белков, ответственных за миелоидную дифференцировку (IL-3, GM-CSF, миелопероксидаза).

Химерный белок не утрачивает способности связываться с ДНК, однако в результате его действия происходит ингибирование транскрипции и соответственно нарушаются механизмы дифференцировки миелоидных клеток. Для острого миелобластного лейкоза с t(8;21) характерен хороший ответ на химиотерапию и хорошие долгосрочные результаты. Клетки данного варианта острого миелоидного лейкоза очень чувствительны к воздействиям цитозин-арабинозида, особенно в высоких дозировках. В связи с этим при использовании в программах лечения данного варианта острого миелоидного лейкоза трех и более курсов этого препарата в дозе 3 г/м2 в течение 3 дней вероятность безрецидивной выживаемости больных возрастает до 70 %. При этой форме острого миелобластного лейкоза описан уникальный феномен персистенции в период полной клинико-гематологической ремиссии минимальной остаточной популяции лейкемических клеток.

Это определяется с помощью ПЦР, которая позволяет обнаруживать 1 клетку, несущую указанную транслокацию, среди 104-5 нормальных. У больных, завершивших лечение и находящихся в полной ремиссии длительное время (до 8 лет), методом ПЦР обнаруживается продукт химерного гена CBFa-ETO вследствие t(8;21). Этот факт заставляет предположить, что указанная транслокация, хотя и является маркером заболевания, не представляет собой финального этапа лейкемогенеза, и требуются дополнительные воздействия для превращения указанного клона в истинно лейкемический. Среди острых миелобластных лейкозов с дифференцировкой (М2) выделяют еще один подтип с характерной цитогенетической аномалией и клиниколабораторными признаками — острый миелобластный лейкоз с базофилией и t(6;9). Прогноз при данной форме лейкоза крайне неблагоприятный. Базофилия изредка встречается при вариантах М4.