Химиотерапия немелкоклеточного рака легкого

Данные Итальянского исследования рака легкого у пожилых (MILES) подтвердили мнение об эффективности монотерапии гемцитабином и навельбином у пожилых больных НМРЛ. Оба исследованных препарата – навельбин и гемцитабин – надежны, безопасны и являются шансом выбора у этих пациентов. Кроме того, больные старше 70 лет в хорошем состоянии (PS) могут получать химиотерапию в комбинации с препаратами платины. Было четко показано, что только состояние больного (PS), а не возраст должно быть критерием для решения вопроса о выборе метода лечения. В настоящее время стандартом лечения больных НМРЛ старше 70 лет является монохимиотерапия, с возможностью использования платино–содержащих схем у пожилых больных с хорошим PS .

Всего в докладах на ASCO 2001 исследователи представили 6 больших рандомизированных клинических исследований, в которых использовалась комбинированная химиотерапия при НМРЛ у 3700 больных. Общая медиана выживаемости составила около 9,1 мес, что близко к показателям выживаемости в последних исследованиях SWOG и ECOG (8 мес).

Четыре исследования сравнивали различные режимы лечения больных с распространенным НМРЛ. Включенные в исследование пациенты имели IIIB или IV стадию болезни, а большинство больных с IIIB стадией имели плеврит или метастазы в надключичных лимфоузлах.

Результаты, представленные Итальянским проектом по изучению рака легкого , иллюстрирует. При оценке токсичности в этом исследовании было отмечено, что все 3 режима (навельбин + цисплатин, гемцитабин + цисплатин, таксол + карбоплатин) были хорошо переносимы. Это исследование не смогло показать преимущество какоголибо режима как по числу объективных эффектов, так и по выживаемости. Полученные данные совпадают с результатами, достигнутыми ранее в работах SWOG и ECOG, и подтверждают очевидность того, что все вышеназванные режимы являются методом выбора для больных НМРЛ. Использование любой из этих комбинаций может быть основой для разработки новых режимов, а также их сочетания с биологическими методами.

На конгрессе ASCO 2001 были представлены результаты международного рандомизированного исследования TAX–326 . В протокол включались только больные с распространенным НМРЛ для оценки статистически значимого увеличения выживаемости в какой–либо группе. Оценка объективного эффекта на ASCO 2001 не было представлена. При анализе итогов было отмечено, что больные, получавшие таксотер + цисплатин, имели статистически доказанную бoльшую выживаемость, чем в контрольной группе навельбин + цисплатин. В группах таксотер + карбоплатин и навельбин + цисплатин не было отмечено статистически значимых различий. Почему эффект в группе таксотер + цисплатин был лучше? Одной из причин, вероятно, является тот факт, что цисплатин лучше, чем карбоплатин. По этому поводу на X Европейской конференции в Вене в 1999 г. была представлена работа Gatzemeier U. et al. по сравнительной оценке схемы цисплатин + таксол и карбоплатин + таксол при НМРЛ. В ней было показано значительное увеличение выживаемости в 1 группе. Кроме того, большое число больных в каждой группе, возможно, позволило выявить небольшие, но статистически значимые различия между группами с цисплатином и карбоплатином.

Тактика лечения III стадии НМРЛ

Оптимальное лечение при III ст. рака легкого до сих пор является предметом дискуссий благодаря потенциальным ролям хирургии, лучевой терапии (ЛТ) и химиотерапии. Однако до сих пор не существует какихлибо стандартов лечения.

Так, Curran W. et al. сообщили об удивительных результатах в исследовании LAMP, в котором изучались 3 рандомизированные группы больных с неоперабельной III ст. НМРЛ, которые получали:

1 группа таксол + карбоплатин 2 цикла с последующей ЛТ 63 Гр.

2 группа таксол + карбоплатин с последующим еженедельным введением таксол + карбоплатин с одновременной ЛТ 63 Гр.

3 группа таксол + карбоплатин с одновременной ЛТ 63 Гр с последующими 2 циклами таксола и карбоплатина.

В данном исследовании (еще не законченном, нет данных о медиане выживаемости в 3й группе) авторы не нашли разницы в использовании последовательной и одновременной лучевой терапии. Однако следует отметить, что лучевая терапия во 2й группе начиналась не сразу, а после 2 циклов химиотерапии.

В настоящее время схема таксол + карбоплатин является стандартной схемой лечения НМРЛ. Все двухкомпонентные режимы с включением «новых» цитостатиков (таких как таксаны, гемзар, навельбин, иринотекан) дают эквивалентные результаты и обычно рассматриваются, как равноценные режимы. Существует общепринятый консенсус, что дальнейшее улучшение результатов терапии НМРЛ требует включения новых классов агентов. Некоторые из них изучаются в настоящее время – зто ISIS 3521 – ингибитор протеинкиназы С, герцептин, Иресса (ингибитор тирозинкиназы) и анти–VEGF – ингибитор сосудистого эндотелиального фактора роста. Однако до настоящего времени все эти новые агенты еще не доказали свою активность и свою роль в лечении НМРЛ.

Увеличивающееся число больных НМРЛ, чувствительных к 1й линии лечения, заставляет разработать тактику лечения при прогрессировании болезни. В настоящее время отмечена эффективность в качестве 2й линии лечения НМРЛ таксотера в монотерапии или в комбинации с навельбином, а также гемцитабина.

Комбинированная химиолучевая терапия при НМРЛ

На ASCO 2001 две большие кооперированные группы представили рандомизированные исследования по III фазе, в которых было показано увеличение выживаемости у больных с местнораспространенным НМРЛ, которым проводилась одновременная лучевая терапия по сравнению с последовательной лучевой терапией.

Curran W. et al. представил на ASCO 2000 материалы большого рандомизированного исследования, в котором 593 больных были рандомизированы на 3 группы: 1 группа химиотерапия цисплатин + винбластин с последующей лучевой терапией; 2 группа также химиотерапия с одновременной лучевой терапией; 3 группа химиотерапия цисплатин + этопозид + гиперфракционированная лучевая терапия. Медиана выживаемости составила соответственно 14,5; 17 и 15,6 мес. Статистически значимое преимущество было во 2й группе (с одновременной химиолучевой терапией).

Gaspar L. et al. опубликовали на конгрессе ASСО 2001 данные SWOG 9504, в котором 83 больных с НМРЛ ст. IIIВ получали химиотерапию цисплатин + этопозид с одновременной лучевой терапией с последующей «консолидацией» таксотером – 3 цикла. Эти данные были сопоставлены с аналогичным прошлым протоколом SWOG 9019. Полученные результаты, где медиана выживаемости увеличилась почти в 2 раза, 2–летняя выживаемость – в 1,6 раза, а 3–летняя – почти в 2,5 раза, превзошли все ранее опубликованные данные. В то же время авторы обнаружили высокий процент метастазов в мозг у больных с рецидивами болезни (28%), в связи с чем планируется работа по профилактическому облучению мозга у больных НМРЛ, получающих данное лечение. Кроме того, в этой группе больных после таксотера планируется поддерживающая терапия ингибитором эндотелиального фактора роста – ZD 1839.

Fossella F. et al. на конгрессе ASCO 2001 опубликовали материалы M.D. Anderson Cancer Center по I фазе изучения гемцитабина в комбинации со стандартной лучевой терапией 63 Гр – 35 фракций. Учитывая высокий потенцирующий эффект гемцитабина, дозы его были снижены до 125–150 мг/м2 1 раз в неделю в течение 7 нед. Однако при 2–D технологии облучения эзофагиты встречались у 71% больных, получавших 125–150 мг/м2 гемзара и лишь у 11% больных, получавших 190 мг/м2, но при 3–D технологии облучения. Медиана выживаемости была 55 нед, а 1–летняя выживаемость – 53%. Авторы считают, что гемзар, назначенный в дозе 190 мг/м2 1 раз в 7 дней одновременно с лучевой терапией в дозе 63 Гр при 3–D технологии, является переносимой схемой с наименьшим числом эзофагитов и с наилучшей эффективностью.

Заслуживают упоминания еще две недавних работы, посвященные химио–лучевой терапии у больных с IIIA–IIIB–IV стадией НМРЛ. Gallardo Rincon et al. проводили три цикла химиотерапии (навельбин 25 мг/м2 в 1 и 8 день + цисплатин 100 мг/м2 в 1 день 3–недельного цикла) с последующей гиперфракционированной лучевой терапией (60 Гр), а затем еще тремя курсами такой же химиотерапии. В исследовании Carabantes et al. за описанной выше индукционной химиотерапией следовала лучевая терапия (65–70 Гр) с одновременной химиотерапией уменьшенными дозами цитостатиков (доза навельбина снижалась до 15 мг/м2, цисплатина – до 60 мг/м2). Результаты, полученные в обоих исследованиях (табл. 9), свидетельствуют, что использование комбинации навельбин + цисплатин в химио–лучевой терапии обеспечивает высокую эффективность лечения (68–71% ОЭ при 1–летней выживаемости 70%) при приемлемой переносимости. Важно отметить, что эти данные хорошо согласуются с результатами рандомизированного исследования Vokes и соавт., доложенными на ЕССО в 1999г.: применение химио–лучевой терапии с комбинациеей навельбин + цисплатин дает ОЭ 69% и 1–летнюю выживаемость 65%.