Загадка ДНК: какие лекарства спасут людей от рака

Имеющийся в мире массив данных о ДНК людей, позволил ученым подбирать правильное лечение под конкретного человека и даже создавать новые препараты, бьющие точно в цель. Впервые полностью геном человека ученые прочитали 15 лет назад. С тех пор стоимость технологии секвенирования (прочтения последовательности букв в геноме) падала экспоненциально, обгоняя известный закон Мура для компьютеров. В результате сейчас мы имеем возможность применять ее для прикладных задач медицины. Новые высокопроизводительные технология расшифровки ДНК принято называть секвенирование следующего поколения (Next Generation Sequencing, NGS). Вопрос применения таких технологий особенно актуален сейчас и стал одной из тем для дискуссий на Петербургском международном экономическом форуме.

К настоящему моменту изучены тысячи полных геномов и получены геномные данные миллионов людей. Некоторые страны проводят масштабные исследования по генотипированию своих граждан. Многие пользователи, не попав в соответствующую программу, часто обращаются к услугам генетических лабораторий сами. В результате массив данных, полученный учеными во всем мире позволил определить, как правильнее лечить конкретного человека, и даже создавать новые лекарства.

В этой колонке мы не будем касаться вопроса геномного редактирования и генной терапии, изложенные в другом материале, а обсудим применение генных технологий для:

— подбора терапии с учетом генетики (фармакогенетика);

— разработки и испытания лекарств с учетом биомаркеров;

— поиска новых мишеней и разработки лекарств на основе генетических больших данных.

Подбор лекарств с учетом ДНК пациента
От генотипа пациента зависит индивидуальная дозировка, чувствительность и токсичность препаратов. На данный момент FDA одобрены более 200 лекарств, которые можно или нужно назначать с учетом фармакогеномных биомаркеров.Такой подход не только спасает жизни и здоровье, но и экономически выгоден. Так применение фармакогенетического тестирования при лечении психиатрических заболеваний показало экономию при лечении в $4 000 долларов на пациента в год.

Выгодные технологии
Генетические и фенотипические данные являются ценной информацией для разработки инновационных лекарств «с нуля». Все мировые лидеры, разрабатывающие новые препараты, в той или иной мере используют геномный анализ при разработке новых препаратов — AstraZeneka, Merck, Roche и многие другие.

На данный момент только незначительная часть медицинских продуктов явно использует или использовала геномику при разработке — эти продукты объединены в категорию прецизионной медицины. Сейчас этот рынок составляет более $43 млрд.

Рынок секвенирования следующего поколения в целом составил по оценкам JP Morgan $27,7 млрд в 2016 году. Из них только $1,3 млрд составили применения в области агроиндустрии и криминалистики. Остальное — клинические и биомедицинские применения.

Если говорить о перспективах развития этих направлений, то к 2035 году общий объем рынка медицинских продуктов, использующих анализ генома составит более $1,1 трлн (по исследованию Boston analytics для дорожной карты «Хелснет» Национальной технологической инициативы).

Разработка лекарств на основе больших данных
Лидер применения генетических технологий в медицине — онкология. Рак печально известен проблемой устойчивости к лечению. Возможности геномики для создания новых препаратов против устойчивых опухолей показал препарат осимертиниб. При его разработке геномный анализ устойчивых опухолей позволил выявить мутацию, дающую раковым клеткам защиту, и создать терапевтическое антитело, которое указывает организму мутантные клетки для их последующего уничтожения. Детальное знание геномики также позволило в два раза ускорить вывод этого препарата на рынок.

Что важно — пример разработки осимертиниба показывает, как благодаря анализу геномов и геномной диагностике рождаются новые стратегии в лечении таких сложных заболеваний, как рак. Теперь разработчики новых препаратов могут предсказывать, как опухоль будет защищаться, и создавать сразу «модельный» ряд препаратов для последовательной и успешной терапии опухолей.

Однако есть области, где прогресс в разработке фарм-препаратов более сложен. В первую очередь это заболевания, в которых невозможно выделить одну генетическую мишень, или мультифакторные заболевания. Это и сердечно-сосудистые, и нейродегенеративные заболевания. Оказалось, что геномика может помочь разработать фарм-препараты и в таких случаях.

Известная в области персональной геномики американская компания 23andme продала часть накопленной за 10 лет информации о генотипах клиентов за $60 млн биотехнологической корпорации Genentech для разработки лекарства от болезни Паркинсона. Ранее 23andme заключала подобные сделки с другими компаниями, включая Pfizer. А сейчас у 23andme уже есть собственное подразделение по по разработке новых средств для лечения онкологических, кожных, респираторных и сердечнососудистых заболеваний.

Поиск целей
Уточним, что мишенями условно называют определенные биологические молекулы, вовлеченные в развитие заболевания. Еще 20 лет назад определение мишени, на которую действует молекула, было сложно и дорого, для этого требовалось провести множество тестов на клеточных культурах, тканях и животных.

Сейчас с хорошей точностью это можно сделать методами компьютерного моделирования. В данных полного генома человека можно «прочесть» информацию о белках, которые обеспечивают функционирование каждой клетки нашего организма. Смоделировать молекулярную структуру этих белков и определить, какие участки белков выполняют активную функцию, а также как и чем (из синтетических молекул или антител) эту функцию можно заблокировать.

Когда ученые провели эту работу для известных лекарственных препаратов, оказалось, что геноме в разы больше мишеней для уже существующих препаратов, чем исследователи думали ранее.Особенности строения генома — общие для значительной части страдающих определенным заболеванием. Анализируя особенности строения геномов людей, страдающих определенным заболеванием, и не страдающих им, можно выделить группы генов и соответствующих им белков, так или иначе участвующих в развитии этой болезни.

Эти работы называются GWAS (Genome-Wide Association Studies) — исследования ассоциации геномных вариаций и заболеваний. Они позволяют определить где в геноме находятся вовлеченные в развитие заболевания белки.

Отдельная интересная тема — детальное знание генома и функций белков, связанных с конкретными генами микроорганизмов, позволяет идентифицировать новые мишени — места и способы воздействия на носителей инфекционных заболеваний. В этом случае мы не стараемся исправить ошибки человеческого организма, а используем уязвимые места болезнетворных бактерий и вирусов.

Один из ярких примеров последнего времени — детальная расшифровка функций генома возбудителя малярии, которая выявила значительное количество функционально значимых для развития этого внутриклеточного паразита белков — потенциальных мишеней для новых лекарств против малярии. Ранее создание эффективных анти-малярийных препаратов представляло большую проблему, так как они получались достаточно токсичными или низкоэффективными в связи с устойчивостью возбудителя инфекции.

Клинические испытания лекарств с учетом биомаркеров
Фармацевтические компании уже сейчас экономят огромные средства, используя геномные данные.Во-первых, большие генетические лаборатории могут помогать пациентам с редким генотипом в поиске подходящих клинических испытаний новых лекарств. Пациент получает необходимое лечение, а фармацевтическая компания экономит время и деньги на поиски подходящего человека.

Во-вторых, компании экономят большие деньги на том, что изначально таргетируют новые лекарства на группу пациентов с определенным генотипом.Для того, чтобы зарегистрировать новое лекарство необходимо пройти долгий путь, включающий в себя в том числе 3 фазы клинических испытаний. Развитие и снижение цены секвенирования позволило значительно оптимизировать этот путь. На основе генетических исследований определяются биомаркеры, по которым отбирают пациентов. По данным международной организации BIO вероятность прохождения лекарства с 1-й фазы до выхода на рынок увеличивается с 8,4% до 25,9% с использованием биомаркеров. Учитывая, что средняя цена разработки нового лекарства обычно составляет более $1 млрд, важность использований генетики для фармацевтических трудно переоценить.